Colorectal cancer (CRC) is a common cancer causing substantial mortality and morbidity worldwide. Oncogene RAS mutations occur notably in ~45% of CRCs, associated with a poor prognosis. KRAS is subject to multiple tiers of regulation, including kinase. Aurora kinases has been implicated in many types of tumor onsets and progression, making them as a promising therapeutic targets. Alisertib (ALS), selectively inhibits Aurora kinase A (AURKA) and exerts potent anticancer activities in vitro and in vivo studies, but the latent anticancer effect of ALS on CRC remains unclear in the context of different KRAS mutations. This study aimed to assess the effects of ALS on RAS signaling pathway in a panel of CRC lines expressing different KRAS alleles, including Caco-2 (KRAS WT), Colo-678 (KRAS G12D), SK-CO-1 (KRAS G12V), HCT116 (KRAS G13D), CCCL-18 (KRAS A146T), and HT29 (BRAF V600E). The results showed that ALS modulated the active form of KRAS in a RAS allele specific manner across the panel of CRC lines; ALS differentially regulated RAS signal via PI3K/Akt and MAPK pathways; and ALS induced apoptosis and autophagy in a RAS allele specific manner. Of note, in combination of ALS and MEK inhibitor, selumetinib, enhanced ALS regulatory effects in CRC lines in a RAS allele specific manner on apoptosis, autophagy, and cell growth. Taken together, this study suggests that ALS differentially regulates RAS signaling pathway and manipulates cell apoptosis and autophagy in RAS allele specific manner. The combinatorial approach of ALS and MEK inhibitor may represent a new therapeutic strategy for precision therapy of CRC in a RAS allele manner.

中文翻译：

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Alisertib在大肠癌中发挥KRAS等位基因特异性抗癌作用

大肠癌（CRC）是一种常见的癌症，在全世界范围内引起大量的死亡率和发病率。癌基因RAS突变显着发生在约45％的CRC中，与预后不良有关。KRAS受到包括激酶在内的多个监管层的约束。Aurora激酶与多种类型的肿瘤发作和进展有关，使其成为有希望的治疗靶标。Alisertib（ALS）在体外和体内研究中选择性抑制Aurora激酶A（AURKA）并发挥有效的抗癌活性，但在不同的KRAS突变情况下，ALS对CRC的潜在抗癌作用仍不清楚。这项研究旨在评估ALS对一组表达不同KRAS等位基因的CRC系中RAS信号通路的影响，这些等位基因包括Caco-2（KRAS WT），Colo-678（KRAS G12D），SK-CO-1（KRAS G12V） ，HCT116（KRAS G13D），CCCL-18（KRAS A146T）和HT29（BRAF V600E）。结果表明，ALS通过CRC等位基因以RAS等位基因特异的方式调节了KRAS的活性形式。ALS通过PI3K / Akt和MAPK途径差异调节RAS信号；ALS以RAS等位基因特异性方式诱导细胞凋亡和自噬。值得注意的是，结合ALS和MEK抑制剂selumetinib，以RAS等位基因特异的方式增强了CRC系对CRC的ALS调节作用，从而抑制了细胞凋亡，自噬和细胞生长。两者合计，这项研究表明ALS以RAS等位基因特异性方式差异调节RAS信号通路并操纵细胞凋亡和自噬。ALS和MEK抑制剂的组合方法可能代表一种以RAS等位基因方式精确治疗CRC的新治疗策略。结果表明，ALS通过CRC等位基因以RAS等位基因特异的方式调节了KRAS的活性形式。ALS通过PI3K / Akt和MAPK途径差异调节RAS信号；ALS以RAS等位基因特异性方式诱导细胞凋亡和自噬。值得注意的是，结合ALS和MEK抑制剂selumetinib，以RAS等位基因特异的方式增强了CRC系对CRC的ALS调节作用，从而抑制了细胞凋亡，自噬和细胞生长。两者合计，这项研究表明ALS以RAS等位基因特异性方式差异调节RAS信号通路并操纵细胞凋亡和自噬。ALS和MEK抑制剂的组合方法可能代表一种以RAS等位基因方式精确治疗CRC的新治疗策略。结果表明，ALS通过CRC等位基因以RAS等位基因特异的方式调节了KRAS的活性形式。ALS通过PI3K / Akt和MAPK途径差异调节RAS信号；ALS以RAS等位基因特异性方式诱导细胞凋亡和自噬。值得注意的是，结合ALS和MEK抑制剂selumetinib，以RAS等位基因特异的方式增强了CRC系对CRC的ALS调节作用，从而抑制了细胞凋亡，自噬和细胞生长。两者合计，这项研究表明ALS以RAS等位基因特异性方式差异调节RAS信号通路并操纵细胞凋亡和自噬。ALS和MEK抑制剂的组合方法可能代表一种以RAS等位基因方式精确治疗CRC的新治疗策略。