The dense extracellular matrix (ECM) in heterogeneous tumor tissues can prevent the deep tumor penetration of drug-loaded nanoparticles, resulting in a limited therapeutic efficacy in cancer treatment. Herein, we suggest that the deep tumor penetration of doxorubicin (DOX)-loaded glycol chitosan nanoparticles (CNPs) can be improved using high-intensity focused ultrasound (HIFU) technology. Firstly, we prepared amphiphilic glycol chitosan-5β-cholanic acid conjugates that can self-assemble to form stable nanoparticles with an average of 283.7 ± 5.3 nm. Next, the anticancer drug DOX was simply loaded into the CNPs via a dialysis method. DOX-loaded CNPs (DOX-CNPs) had stable nanoparticle structures with an average size of 265.9 ± 35.5 nm in aqueous condition. In cultured cells, HIFU-treated DOX-CNPs showed rapid drug release and enhanced cellular uptake in A549 cells, resulting in increased cytotoxicity, compared to untreated DOX-CNPs. In ECM-rich A549 tumor-bearing mice, the tumor-targeting efficacy of intravenously injected DOX-CNPs with HIFU treatment was 1.84 times higher than that of untreated DOX-CNPs. Furthermore, the deep tumor penetration of HIFU-treated DOX-CNPs was clearly observed at targeted tumor tissues, due to the destruction of the ECM structure via HIFU treatment. Finally, HIFU-treated DOX-CNPs greatly increased the therapeutic efficacy at ECM-rich A549 tumor-bearing mice, compared to free DOX and untreated DOX-CNPs. This deep penetration of drug-loaded nanoparticles via HIFU treatment is a promising strategy to treat heterogeneous tumors with dense ECM structures.

中文翻译：

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高强度聚焦超声对阿霉素负载的壳聚糖纳米颗粒的深层肿瘤穿透

的 异质肿瘤组织中的致密细胞外基质（ECM）可以阻止载药纳米颗粒的深层肿瘤渗透，从而导致癌症治疗中有限的治疗功效。在这里，我们建议使用高强度聚焦超声（HIFU）技术可以改善阿霉素（DOX）负载的乙二醇壳聚糖纳米颗粒（CNP）的深层肿瘤渗透性。首先，我们制备了两亲性壳聚糖-5β-胆酸共轭物，它们可以自组装形成稳定的纳米颗粒，平均粒径为283.7±5.3 nm。接下来，将抗癌药物DOX通过透析方法简单地加载到CNP中。负载DOX的CNP（DOX-CNP）在水性条件下具有稳定的纳米颗粒结构，平均大小为265.9±35.5 nm。在培养的细胞中 与未经处理的DOX-CNPs相比，HIFU处理的DOX-CNPs在A549细胞中显示出快速的药物释放和增强的细胞摄取，导致细胞毒性增加。在富含ECM的A549荷瘤小鼠中，经HIFU治疗的静脉注射DOX-CNPs的肿瘤靶向功效比未治疗的DOX-CNPs高1.84倍。此外，由于通过HIFU处理破坏了ECM结构，在目标肿瘤组织上清楚地观察到HIFU处理的DOX-CNP的深层肿瘤渗透。最后，与游离DOX和未处理的DOX-CNPs相比，HIFU处理的DOX-CNPs大大提高了对富含ECM的A549荷瘤小鼠的治疗效果。通过HIFU治疗使载药纳米颗粒的这种深层渗透是一种治疗具有致密ECM结构的异质性肿瘤的有前途的策略。与未经处理的DOX-CNP相比，导致细胞毒性增加。在富含ECM的A549荷瘤小鼠中，经HIFU治疗的静脉注射DOX-CNPs的肿瘤靶向功效比未治疗的DOX-CNPs高1.84倍。此外，由于通过HIFU处理破坏了ECM结构，在目标肿瘤组织上清楚地观察到HIFU处理的DOX-CNP的深层肿瘤渗透。最后，与游离DOX和未处理的DOX-CNPs相比，HIFU处理的DOX-CNPs大大提高了对富含ECM的A549荷瘤小鼠的治疗效果。通过HIFU治疗使载药纳米颗粒的这种深层渗透是一种治疗具有致密ECM结构的异质性肿瘤的有前途的策略。与未经处理的DOX-CNP相比，导致细胞毒性增加。在富含ECM的A549荷瘤小鼠中，经HIFU治疗的静脉注射DOX-CNPs的肿瘤靶向功效比未治疗的DOX-CNPs高1.84倍。此外，由于通过HIFU处理破坏了ECM结构，在目标肿瘤组织上清楚地观察到了HIFU处理的DOX-CNP的深层肿瘤渗透。最后，与游离DOX和未处理的DOX-CNPs相比，HIFU处理的DOX-CNPs大大提高了对富含ECM的A549荷瘤小鼠的治疗效果。通过HIFU治疗使载药纳米颗粒的这种深层渗透是一种治疗具有致密ECM结构的异质性肿瘤的有前途的策略。HIFU静脉注射DOX-CNPs的肿瘤靶向疗效是未治疗DOX-CNPs的1.84倍。此外，由于通过HIFU处理破坏了ECM结构，在目标肿瘤组织上清楚地观察到HIFU处理的DOX-CNP的深层肿瘤渗透。最后，与游离DOX和未处理的DOX-CNPs相比，HIFU处理的DOX-CNPs大大提高了对富含ECM的A549荷瘤小鼠的治疗效果。通过HIFU治疗使载药纳米颗粒的这种深层渗透是一种治疗具有致密ECM结构的异质性肿瘤的有前途的策略。HIFU静脉注射DOX-CNPs的肿瘤靶向疗效是未治疗DOX-CNPs的1.84倍。此外，由于通过HIFU处理破坏了ECM结构，在目标肿瘤组织上清楚地观察到HIFU处理的DOX-CNP的深层肿瘤渗透。最后，与游离DOX和未处理的DOX-CNPs相比，HIFU处理的DOX-CNPs大大提高了对富含ECM的A549荷瘤小鼠的治疗效果。通过HIFU治疗使载药纳米颗粒的这种深层渗透是一种治疗具有致密ECM结构的异质性肿瘤的有前途的策略。由于HIFU处理破坏了ECM结构。最后，与游离DOX和未处理的DOX-CNPs相比，HIFU处理的DOX-CNPs大大提高了对富含ECM的A549荷瘤小鼠的治疗效果。通过HIFU治疗使载药纳米颗粒的这种深层渗透是一种治疗具有致密ECM结构的异质性肿瘤的有前途的策略。由于HIFU处理破坏了ECM结构。最后，与游离DOX和未处理的DOX-CNPs相比，HIFU处理的DOX-CNPs大大提高了对富含ECM的A549荷瘤小鼠的治疗效果。通过HIFU治疗使载药纳米颗粒的这种深层渗透是一种治疗具有致密ECM结构的异质性肿瘤的有前途的策略。