Abstract

Amyloid-A mediated (AA) amyloidosis is the pathogenic byproduct of body’s prolonged exposure to inflammatory conditions. It is described by the aggregation of mutated/misfolded serum amyloid A1 (SAA1) protein in various tissues and organs. Genetic polymorphism G90D is suspected to cause AA amyloidosis, although the causal mechanism remains cryptic. Recent experimental findings insinuate that heparan sulphate (HS), a glycosaminoglycans, exhibits binding with SAA1 to promote its aggregation. To foster the enhanced binding of HS, we computationally determined the pernicious modifications in G90D mutant SAA1 protein. Also, we examined the influence of HS on the dynamic conformation of mutant SAA1 that could potentially succor amyloidosis. Accordingly, the protein-ligand binding studies indicate that upon SNP G90D, SAA1 protein exhibited an augmented association with HS. Further, the simulation of HS bound mutant SAA1 complex delineates an increase in RMSD, Rg, and RMSF. Also, both RMSD and Rg evinced a fluctuating trajectory. Further, the complex showed increase of beta turn in its secondary structural composition. Additionally, the free energy landscape of mutant SAA1-HS complex posits the occurrence of multiple global minima conformers as opposed to the presence of a single global energy minima conformation in native SAA1 protein. In conclusion, the aforementioned conformational ramifications induced by HS on SAA1 could potentially be the proteopathic incendiary behind AA amyloidosis; this incendiary will need to be considered in future studies for developing effective therapeutics against AA amyloidosis.

Communicated by Ramaswamy H. Sarma

摘要

淀粉样蛋白 A 介导的 (AA) 淀粉样变性是身体长期暴露于炎症条件下的致病副产物。它通过各种组织和器官中突变/错误折叠的血清淀粉样蛋白 A1 (SAA1) 蛋白的聚集来描述。遗传多态性 G90D 被怀疑会导致 AA 淀粉样变性，尽管其因果机制仍然不明。最近的实验结果暗示硫酸乙酰肝素 (HS) 是一种糖胺聚糖，可与 SAA1 结合以促进其聚集。为了促进 HS 的增强结合，我们通过计算确定了 G90D 突变体 SAA1 蛋白中的有害修饰。此外，我们还研究了 HS 对可能帮助淀粉样变性的突变体 SAA1 的动态构象的影响。因此，蛋白质-配体结合研究表明，在 SNP G90D 上，SAA1 蛋白表现出与 HS 的增强关联。此外，HS 结合突变体 SAA1 复合物的模拟描绘了 RMSD、Rg 和 RMSF 的增加。此外，RMSD 和 Rg 都表现出波动的轨迹。此外，该复合物在其二级结构组成中显示出β转角的增加。此外，突变体 SAA1-HS 复合物的自由能景观假定存在多个全局最小构象，而不是在天然 SAA1 蛋白中存在单个全局能量最小构象。总之，上述由 HS 对 SAA1 诱导的构象分支可能是 AA 淀粉样变性背后的蛋白致病因素。在未来的研究中需要考虑这种燃烧物，以开发针对 AA 淀粉样变性的有效疗法。HS 结合突变体 SAA1 复合物的模拟描绘了 RMSD、Rg 和 RMSF 的增加。此外，RMSD 和 Rg 都表现出波动的轨迹。此外，该复合物在其二级结构组成中显示出β转角的增加。此外，突变体 SAA1-HS 复合物的自由能景观假定存在多个全局最小构象，而不是在天然 SAA1 蛋白中存在单个全局能量最小构象。总之，上述由 HS 对 SAA1 诱导的构象分支可能是 AA 淀粉样变性背后的蛋白致病因素。在未来的研究中需要考虑这种燃烧物，以开发针对 AA 淀粉样变性的有效疗法。HS 结合突变体 SAA1 复合物的模拟描绘了 RMSD、Rg 和 RMSF 的增加。此外，RMSD 和 Rg 都表现出波动的轨迹。此外，该复合物在其二级结构组成中显示出β转角的增加。此外，突变体 SAA1-HS 复合物的自由能景观假定存在多个全局最小构象，而不是在天然 SAA1 蛋白中存在单个全局能量最小构象。总之，上述由 HS 对 SAA1 诱导的构象分支可能是 AA 淀粉样变性背后的蛋白致病因素。在未来的研究中需要考虑这种燃烧物，以开发针对 AA 淀粉样变性的有效疗法。RMSD 和 Rg 都表现出波动的轨迹。此外，该复合物在其二级结构组成中显示出β转角的增加。此外，突变体 SAA1-HS 复合物的自由能景观假定存在多个全局最小构象，而不是在天然 SAA1 蛋白中存在单个全局能量最小构象。总之，上述由 HS 对 SAA1 诱导的构象分支可能是 AA 淀粉样变性背后的蛋白致病因素。在未来的研究中需要考虑这种燃烧物，以开发针对 AA 淀粉样变性的有效疗法。RMSD 和 Rg 都表现出波动的轨迹。此外，该复合物在其二级结构组成中显示出β转角的增加。此外，突变体 SAA1-HS 复合物的自由能景观假定存在多个全局最小构象，而不是在天然 SAA1 蛋白中存在单个全局能量最小构象。总之，上述由 HS 对 SAA1 诱导的构象分支可能是 AA 淀粉样变性背后的蛋白致病因素。在未来的研究中需要考虑这种燃烧物，以开发针对 AA 淀粉样变性的有效疗法。突变SAA1-HS复合物的自由能景观假定存在多个全局最小构象异构体，而不是在天然SAA1蛋白中存在单个全局最小能量构象。总之，上述由 HS 对 SAA1 诱导的构象分支可能是 AA 淀粉样变性背后的蛋白致病因素。在未来的研究中需要考虑这种燃烧物，以开发针对 AA 淀粉样变性的有效疗法。突变SAA1-HS复合物的自由能景观假定存在多个全局最小构象异构体，而不是在天然SAA1蛋白中存在单个全局最小能量构象。总之，上述由 HS 对 SAA1 诱导的构象分支可能是 AA 淀粉样变性背后的蛋白致病因素。在未来的研究中需要考虑这种燃烧物，以开发针对 AA 淀粉样变性的有效疗法。

由 Ramaswamy H. Sarma 传达