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RNA Targeting in Acute Myeloid Leukemia
ACS Pharmacology & Translational Science ( IF 4.9 ) Pub Date : 2020-10-12 , DOI: 10.1021/acsptsci.0c00120 Alessandra Messikommer 1 , Katja Seipel 2 , Stephen Byrne 1 , Peter J M Valk 3 , Thomas Pabst 2 , Nathan W Luedtke 1, 4, 5
ACS Pharmacology & Translational Science ( IF 4.9 ) Pub Date : 2020-10-12 , DOI: 10.1021/acsptsci.0c00120 Alessandra Messikommer 1 , Katja Seipel 2 , Stephen Byrne 1 , Peter J M Valk 3 , Thomas Pabst 2 , Nathan W Luedtke 1, 4, 5
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Nucleosides and their analogues constitute an essential family of anticancer drugs. DNA has been the presumptive target of the front-line prodrug for acute myeloid leukemia (AML), cytarabine (ara-C), since the 1980s. Here, the biomolecular targeting of ara-C was evaluated in primary white blood cells using the ara-C mimic “AzC” and azide–alkyne “click” reactions. Fluorescent staining and microscopy revealed that metabolic incorporation of AzC into primary white blood cells was unexpectedly enhanced by the DNA polymerase inhibitor aphidicholine. According to RNaseH digestion and pull-down-and-release experiments, AzC was incorporated into short RNA fragments bound to DNA in peripheral blood monocytes (PBMCs) collected from all six healthy human donors tested. Samples from 22 AML patients (French–American–British classes M4 and M5) exhibited much more heterogeneity, with 27% incorporating AzC into RNA and 55% into DNA. The overall survival of AML patients whose samples incorporated AzC into RNA was approximately 3-fold higher as compared to that of the DNA cohort (p ≤ 0.056, χ2 = 3.65). These results suggest that the RNA primers of DNA synthesis are clinically favorable targets of ara-C, and that variable incorporation of nucleoside drugs into DNA versus RNA may enable future patient stratification into treatment-specific subgroups.
中文翻译：
急性髓系白血病中的 RNA 靶向
核苷及其类似物构成了一个必不可少的抗癌药物家族。自 1980 年代以来，DNA 一直是急性髓系白血病 (AML) 前药阿糖胞苷 (ara-C) 的假定靶标。在这里，使用 ara-C 模拟物“AzC”和叠氮化物-炔烃“点击”反应在原代白细胞中评估了 ara-C 的生物分子靶向。荧光染色和显微镜检查显示，DNA 聚合酶抑制剂 aphidicholine 意外地增强了 AzC 在原代白细胞中的代谢掺入。根据 RNaseH 消化和下拉释放实验，AzC 被整合到与 DNA 结合的短 RNA 片段中，这些片段是从所有六名健康人类供体收集的外周血单核细胞 (PBMC) 中收集的。来自 22 名 AML 患者（法美英 M4 和 M5 类）的样本表现出更多的异质性，27% 的 AzC 合并到 RNA 中，55% 合并到 DNA 中。与 DNA 队列相比，样本中将 AzC 掺入 RNA 的 AML 患者的总生存率大约高 3 倍。p ≤ 0.056，χ 2 = 3.65)。这些结果表明，DNA 合成的 RNA 引物是 ara-C 临床上有利的靶标，并且将核苷药物可变掺入 DNA 与 RNA 可能使未来的患者分层为治疗特异性亚组。
更新日期：2020-12-12
中文翻译：
急性髓系白血病中的 RNA 靶向
核苷及其类似物构成了一个必不可少的抗癌药物家族。自 1980 年代以来，DNA 一直是急性髓系白血病 (AML) 前药阿糖胞苷 (ara-C) 的假定靶标。在这里，使用 ara-C 模拟物“AzC”和叠氮化物-炔烃“点击”反应在原代白细胞中评估了 ara-C 的生物分子靶向。荧光染色和显微镜检查显示，DNA 聚合酶抑制剂 aphidicholine 意外地增强了 AzC 在原代白细胞中的代谢掺入。根据 RNaseH 消化和下拉释放实验，AzC 被整合到与 DNA 结合的短 RNA 片段中，这些片段是从所有六名健康人类供体收集的外周血单核细胞 (PBMC) 中收集的。来自 22 名 AML 患者（法美英 M4 和 M5 类）的样本表现出更多的异质性，27% 的 AzC 合并到 RNA 中，55% 合并到 DNA 中。与 DNA 队列相比，样本中将 AzC 掺入 RNA 的 AML 患者的总生存率大约高 3 倍。p ≤ 0.056，χ 2 = 3.65)。这些结果表明，DNA 合成的 RNA 引物是 ara-C 临床上有利的靶标，并且将核苷药物可变掺入 DNA 与 RNA 可能使未来的患者分层为治疗特异性亚组。
京公网安备 11010802027423号