Acute kidney injury (AKI) is a common clinical syndrome associated with adverse short and long-term sequelae. Renal tubular epithelial cell (RTECs) dysfunction and cell death are among the key pathological features of AKI. Diverse systemic and localized stress conditions such as sepsis, rhabdomyolysis, cardiac surgery, and nephrotoxic drugs can trigger RTEC dysfunction. Through an unbiased RNAi screen, we recently identified cyclin-dependent kinase-like 5 (Cdkl5) also known as serine/threonine kinase 9 as a critical regulator of RTEC dysfunction associated with nephrotoxic and ischemia-associated AKI. In the current study, we have examined the role of Cdkl5 in rhabdomyolysis-associated AKI. Using activation-specific antibodies and kinase assays, we found that Cdkl5 is activated in RTECs, early during the development of rhabdomyolysis-associated AKI. Furthermore, we found that RTEC-specific Cdkl5 gene ablation mitigates rhabdomyolysis-associated renal impairment. In addition, a small molecule kinase inhibitor AST-487 alleviated rhabdomyolysis-associated AKI in a Cdkl5-dependent manner. Mechanistically, we demonstrate that Cdkl5 phosphorylates the transcriptional regulator Sox9 and suppresses its protective function under stress conditions. Based on these studies we propose that by suppressing the protective Sox9-directed transcriptional program, Cdkl5 contributes to rhabdomyolysis-associated renal impairment. Together, these studies have identified Cdkl5 as a critical stress-induced kinase that drives RTEC dysfunction and kidney injury linked with distinct etiologies.

中文翻译：

---

CDKL5-SOX9 信号轴参与横纹肌溶解相关的急性肾损伤

急性肾损伤 (AKI) 是一种常见的临床综合征，与不良的短期和长期后遗症相关。肾小管上皮细胞 (RTEC) 功能障碍和细胞死亡是 AKI 的主要病理特征之一。各种全身性和局部压力状况，如败血症、横纹肌溶解症、心脏手术和肾毒性药物，都可能引发 RTEC 功能障碍。通过无偏见的 RNAi 筛选，我们最近确定了细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 (Cdkl5)，也称为丝氨酸/苏氨酸激酶 9，是与肾毒性和缺血相关 AKI 相关的 RTEC 功能障碍的关键调节因子。在当前的研究中，我们检查了 Cdkl5 在横纹肌溶解相关 AKI 中的作用。使用激活特异性抗体和激酶测定，我们发现 Cdkl5 在 RTECs 中被激活，在横纹肌溶解相关的 AKI 发展的早期。此外，我们发现 RTEC 特异性 Cdkl5 基因消融减轻了横纹肌溶解相关的肾功能损害。此外，小分子激酶抑制剂 AST-487 以 Cdkl5 依赖性方式减轻横纹肌溶解相关的 AKI。从机制上讲，我们证明 Cdkl5 磷酸化转录调节因子 Sox9 并在压力条件下抑制其保护功能。基于这些研究，我们建议通过抑制保护性 Sox9 定向转录程序，Cdkl5 有助于横纹肌溶解相关的肾功能损害。总之，这些研究已将 Cdkl5 确定为一种关键的应激诱导激酶，可导致与不同病因相关的 RTEC 功能障碍和肾损伤。我们发现 RTEC 特异性 Cdkl5 基因消融减轻了横纹肌溶解相关的肾功能损害。此外，小分子激酶抑制剂 AST-487 以 Cdkl5 依赖性方式减轻横纹肌溶解相关的 AKI。从机制上讲，我们证明 Cdkl5 磷酸化转录调节因子 Sox9 并在压力条件下抑制其保护功能。基于这些研究，我们建议通过抑制保护性 Sox9 定向转录程序，Cdkl5 有助于横纹肌溶解相关的肾功能损害。总之，这些研究已将 Cdkl5 确定为一种关键的应激诱导激酶，可导致与不同病因相关的 RTEC 功能障碍和肾损伤。我们发现 RTEC 特异性 Cdkl5 基因消融减轻了横纹肌溶解相关的肾功能损害。此外，小分子激酶抑制剂 AST-487 以 Cdkl5 依赖性方式减轻横纹肌溶解相关的 AKI。从机制上讲，我们证明 Cdkl5 磷酸化转录调节因子 Sox9 并在压力条件下抑制其保护功能。基于这些研究，我们建议通过抑制保护性 Sox9 定向转录程序，Cdkl5 有助于横纹肌溶解相关的肾功能损害。总之，这些研究已将 Cdkl5 确定为一种关键的应激诱导激酶，可导致与不同病因相关的 RTEC 功能障碍和肾损伤。小分子激酶抑制剂 AST-487 以 Cdkl5 依赖性方式减轻横纹肌溶解相关的 AKI。从机制上讲，我们证明 Cdkl5 磷酸化转录调节因子 Sox9 并在压力条件下抑制其保护功能。基于这些研究，我们建议通过抑制保护性 Sox9 定向转录程序，Cdkl5 有助于横纹肌溶解相关的肾功能损害。总之，这些研究已将 Cdkl5 确定为一种关键的应激诱导激酶，可导致与不同病因相关的 RTEC 功能障碍和肾损伤。小分子激酶抑制剂 AST-487 以 Cdkl5 依赖性方式减轻横纹肌溶解相关的 AKI。从机制上讲，我们证明 Cdkl5 磷酸化转录调节因子 Sox9 并在压力条件下抑制其保护功能。基于这些研究，我们建议通过抑制保护性 Sox9 定向转录程序，Cdkl5 有助于横纹肌溶解相关的肾功能损害。总之，这些研究已将 Cdkl5 确定为一种关键的应激诱导激酶，可导致与不同病因相关的 RTEC 功能障碍和肾损伤。基于这些研究，我们建议通过抑制保护性 Sox9 定向转录程序，Cdkl5 有助于横纹肌溶解相关的肾功能损害。总之，这些研究已将 Cdkl5 确定为一种关键的应激诱导激酶，可导致与不同病因相关的 RTEC 功能障碍和肾损伤。基于这些研究，我们建议通过抑制保护性 Sox9 定向转录程序，Cdkl5 有助于横纹肌溶解相关的肾功能损害。总之，这些研究已将 Cdkl5 确定为一种关键的应激诱导激酶，可导致与不同病因相关的 RTEC 功能障碍和肾损伤。