Females are protected against the development of Angiotensin II (Ang II)-induced hypertension compared with males, but the mechanisms are not completely elucidated. In the present study, we hypothesized that the effect of Ang II on macula densa nitric oxide (NO) synthase β (NOS1β)-mediated tubuloglomerular feedback (TGF) mechanism is different between male and female, thereby contributing to the sexual dimorphism of Ang II-induced hypertension. We used microperfusion, micropuncture, clearance of FITC-inulin, and radio telemetry to examine the sex differences in the changes of macula densa NOS1β expression and activity, TGF response, natriuresis, and blood pressure (BP) after 2-weeks Ang II infusion in wild-type and macula densa-specific NOS1 knockout mice. In wild-type mice, Ang II induced higher expression of macula densa NOS1β, greater NO generation by the macula densa, as well as lower TGF response in vitro and in vivo in females than in males; the increases of GFR, urine flow rate and sodium excretion in response to an acute volume expansion were significantly greater and the BP responses to Ang II were significantly less in females than in males. In contrast, these sex differences in the effects of Ang II on TGF, natriuretic response and BP were largely diminished in knockout mice. Additionally, tissue culture of human kidney biopsies (renal cortex) with Ang II resulted in a greater increase in NOS1β expression in females than in males. In conclusion, macula densa NOS1β-mediated TGF is a novel and important mechanism for the sex differences in Angiotensin II-Induced hypertension.

中文翻译：

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血管紧张素II诱导的高血压性别差异的新机制---致密黄斑NOS1β介导的肾小球反馈的作用

与男性相比，女性可以防止血管紧张素 II (Ang II) 诱发的高血压的发展，但其机制尚未完全阐明。在本研究中，我们假设 Ang II 对致密性一氧化氮 (NO) 合酶 β (NOS1β) 介导的肾小球反馈 (TGF) 机制的影响在男性和女性之间是不同的，从而导致 Ang II 的性别二态性-诱发高血压。我们使用微灌注、微穿刺、FITC-菊粉清除和无线电遥测来检查在 Ang II 输注 2 周后黄斑区 NOS1β 表达和活性、TGF 反应、尿钠排泄和血压 (BP) 变化的性别差异。野生型和黄斑致密性特异性 NOS1 基因敲除小鼠。在野生型小鼠中，Ang II 诱导致密黄斑 NOS1β 的更高表达，与男性相比，女性的致密黄斑产生更多的 NO，以及更低的体外和体内 TGF 反应；GFR、尿流速和钠排泄对急性容量扩张的反应显着增加，而女性对 Ang II 的 BP 反应显着低于男性。相比之下，Ang II 对 TGF、利尿钠反应和 BP 影响的这些性别差异在敲除小鼠中大大减少。此外，人肾活检（肾皮质）与 Ang II 的组织培养导致女性中 NOS1β 表达的增加大于男性。总之，致密黄斑 NOS1β 介导的 TGF 是血管紧张素 II 诱导的高血压性别差异的一种新的重要机制。以及在体外和体内雌性的 TGF 反应低于雄性；GFR、尿流速和钠排泄对急性容量扩张的反应显着增加，而女性对 Ang II 的 BP 反应显着低于男性。相比之下，Ang II 对 TGF、利尿钠反应和 BP 影响的这些性别差异在敲除小鼠中大大减少。此外，人肾活检（肾皮质）与 Ang II 的组织培养导致女性中 NOS1β 表达的增加大于男性。总之，致密黄斑 NOS1β 介导的 TGF 是血管紧张素 II 诱导的高血压性别差异的一种新的重要机制。以及在体外和体内雌性的 TGF 反应低于雄性；GFR、尿流速和钠排泄对急性容量扩张的反应显着增加，而女性对 Ang II 的 BP 反应显着低于男性。相比之下，Ang II 对 TGF、利尿钠反应和 BP 影响的这些性别差异在敲除小鼠中大大减少。此外，人肾活检（肾皮质）与 Ang II 的组织培养导致女性中 NOS1β 表达的增加大于男性。总之，致密黄斑 NOS1β 介导的 TGF 是血管紧张素 II 诱导的高血压性别差异的一种新的重要机制。与男性相比，女性对急性容量扩张的尿流速和钠排泄量显着增加，而对 Ang II 的 BP 反应显着降低。相比之下，Ang II 对 TGF、利尿钠反应和 BP 影响的这些性别差异在敲除小鼠中大大减少。此外，人肾活检（肾皮质）与 Ang II 的组织培养导致女性中 NOS1β 表达的增加大于男性。总之，致密黄斑 NOS1β 介导的 TGF 是血管紧张素 II 诱导的高血压性别差异的一种新的重要机制。与男性相比，女性对急性容量扩张的尿流速和钠排泄量显着增加，而对 Ang II 的 BP 反应显着降低。相比之下，Ang II 对 TGF、利尿钠反应和 BP 影响的这些性别差异在敲除小鼠中大大减少。此外，人肾活检（肾皮质）与 Ang II 的组织培养导致女性中 NOS1β 表达的增加大于男性。总之，致密黄斑 NOS1β 介导的 TGF 是血管紧张素 II 诱导的高血压性别差异的一种新的重要机制。此外，人肾活检（肾皮质）与 Ang II 的组织培养导致女性中 NOS1β 表达的增加大于男性。总之，致密黄斑 NOS1β 介导的 TGF 是血管紧张素 II 诱导的高血压性别差异的一种新的重要机制。此外，人肾活检（肾皮质）与 Ang II 的组织培养导致女性中 NOS1β 表达的增加大于男性。总之，致密黄斑 NOS1β 介导的 TGF 是血管紧张素 II 诱导的高血压性别差异的一种新的重要机制。