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Selective eradication of pluripotent stem cells by inhibiting DHODH activity
STEM CELLS ( IF 4.0 ) Pub Date : 2020-10-12 , DOI: 10.1002/stem.3290 Toru Kondo 1
STEM CELLS ( IF 4.0 ) Pub Date : 2020-10-12 , DOI: 10.1002/stem.3290 Toru Kondo 1
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Pluripotent stem cells (PSCs), such as embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells, give rise to all kinds of functional cells, making them promising for successful application in regenerative medicine. However, there is concern that a PSC‐derived differentiated cell population may form teratomas when used for cell therapy if the population contains undifferentiated PSCs. Therefore, for the success of regenerative medicine, it is crucial to establish methods that induce complete PSC differentiation and eliminate the contamination of PSCs. Here, I show that the dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor brequinar (BRQ) induced cell cycle arrest, cell death, and stemness loss in mouse PSCs (mPSCs), whereas it was less toxic against normal tissue‐specific stem cells and differentiating cells. I demonstrate that BRQ‐pretreated mPSCs did not form teratomas after being transplanted into NOD/SCID mice. Moreover, BRQ administration to teratoma‐bearing mice prevented tumor growth and decreased PSC marker levels in the tumor without any visible effects in the differentiated germ layer cells and the mice. Collectively, these data suggested that DHODH inhibitors such as BRQ can be indispensable in the fundamental methods of PSC‐based therapy.
中文翻译：
通过抑制 DHODH 活性选择性根除多能干细胞
多能干细胞 (PSC)，如胚胎干细胞和诱导多能干细胞，可产生各种功能细胞，使其有望成功应用于再生医学。然而，有人担心，如果细胞群中含有未分化的 PSC，则 PSC 衍生的分化细胞群在用于细胞治疗时可能会形成畸胎瘤。因此，对于再生医学的成功，建立诱导 PSC 完全分化和消除 PSC 污染的方法至关重要。在这里，我展示了二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂 brequinar (BRQ) 在小鼠 PSC (mPSC) 中诱导细胞周期停滞、细胞死亡和干细胞丧失，而它对正常组织特异性干细胞和分化细胞的毒性较小。我证明了 BRQ 预处理的 mPSC 在移植到 NOD/SCID 小鼠后没有形成畸胎瘤。此外，对携带畸胎瘤的小鼠施用 BRQ 可防止肿瘤生长并降低肿瘤中的 PSC 标志物水平，而对分化的生殖层细胞和小鼠没有任何明显影响。总的来说，这些数据表明 DHODH 抑制剂如 BRQ 在基于 PSC 的治疗的基本方法中是必不可少的。
更新日期：2020-10-12
中文翻译：
通过抑制 DHODH 活性选择性根除多能干细胞
多能干细胞 (PSC)，如胚胎干细胞和诱导多能干细胞，可产生各种功能细胞，使其有望成功应用于再生医学。然而，有人担心，如果细胞群中含有未分化的 PSC，则 PSC 衍生的分化细胞群在用于细胞治疗时可能会形成畸胎瘤。因此，对于再生医学的成功，建立诱导 PSC 完全分化和消除 PSC 污染的方法至关重要。在这里，我展示了二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂 brequinar (BRQ) 在小鼠 PSC (mPSC) 中诱导细胞周期停滞、细胞死亡和干细胞丧失，而它对正常组织特异性干细胞和分化细胞的毒性较小。我证明了 BRQ 预处理的 mPSC 在移植到 NOD/SCID 小鼠后没有形成畸胎瘤。此外，对携带畸胎瘤的小鼠施用 BRQ 可防止肿瘤生长并降低肿瘤中的 PSC 标志物水平，而对分化的生殖层细胞和小鼠没有任何明显影响。总的来说，这些数据表明 DHODH 抑制剂如 BRQ 在基于 PSC 的治疗的基本方法中是必不可少的。
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