Both de novo variants and recessive inherited variants were associated with autism spectrum disorder (ASD). This study aimed to use exome data to prioritize recessive inherited genes (RIGs) with biallelically inherited variants in autosomes or X-linked inherited variants in males and investigate the functional relationships between RIGs and genes with de novo variants (DNGs). We used a bioinformatics pipeline to analyze whole-exome sequencing data from 1799 ASD quads (containing one proband, one unaffected sibling, and their parents) from the Simons Simplex Collection and prioritize candidate RIGs with rare biallelically inherited variants in autosomes or X-linked inherited variants in males. The relationships between RIGs and DNGs were characterized based on different genetic perspectives, including genetic variants, functional networks, and brain expression patterns. Among the biallelically or hemizygous constrained genes that were expressed in the brain, ASD probands carried significantly more biallelically inherited protein-truncating variants (PTVs) in autosomes (p = 0.038) and X-linked inherited PTVs in males (p = 0.026) than those in unaffected siblings. We prioritized eight autosomal, and 13 X-linked candidate RIGs, including 11 genes already associated with neurodevelopmental disorders. In total, we detected biallelically inherited variants or X-linked inherited variants of these 21 candidate RIGs in 26 (1.4%) of 1799 probands. We then integrated previously reported known or candidate genes in ASD, ultimately obtaining 70 RIGs and 87 DNGs for analysis. We found that RIGs were less likely to carry multiple recessive inherited variants than DNGs were to carry multiple de novo variants. Additionally, RIGs and DNGs were significantly co-expressed and interacted with each other, forming a network enriched in known functional ASD clusters, although RIGs were less likely to be enriched in these functional clusters compared with DNGs. Furthermore, although RIGs and DNGs presented comparable expression patterns in the human brain, RIGs were less likely to be associated with prenatal brain regions, the middle cortical layers, and excitatory neurons than DNGs. The RIGs analyzed in this study require functional validation, and the results should be replicated in more patients with ASD. ASD RIGs were functionally associated with DNGs; however, they exhibited higher heterogeneity than DNGs.

中文翻译：

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自闭症谱系障碍中隐性遗传基因与具有从头变异的基因之间的功能关系

从头变异和隐性遗传变异都与自闭症谱系障碍（ASD）有关。本研究旨在利用外显子组数据对常染色体双等位遗传变异或男性 X 连锁遗传变异的隐性遗传基因 (RIG) 进行优先排序，并研究 RIG 与具有新发变异 (DNG) 基因之间的功能关系。我们使用生物信息学管道分析来自 Simons Simplex Collection 的 1799 个 ASD 四元组（包含一个先证者、一个未受影响的兄弟姐妹和他们的父母）的全外显子组测序数据，并优先考虑常染色体中具有罕见双等位遗传变异或 X 连锁遗传变异的候选 RIG。男性的变异。RIG 和 DNG 之间的关系基于不同的遗传观点进行表征，包括遗传变异、功能网络、和大脑表达模式。在大脑中表达的双等位基因或半合子受限基因中，ASD 先证者在常染色体 (p = 0.038) 和男性中的 X 连锁遗传 PTVs (p = 0.026) 中携带的双等位基因遗传蛋白质截断变异 (PTV) 明显多于那些在未受影响的兄弟姐妹中。我们优先考虑了 8 个常染色体和 13 个 X 连锁候选 RIG，包括 11 个已经与神经发育障碍相关的基因。总的来说，我们在 1799 名先证者中的 26 名 (1.4%) 中检测到这 21 个候选 RIG 的双等位基因遗传变异或 X 连锁遗传变异。然后我们将先前报道的已知或候选基因整合到 ASD 中，最终获得 70 个 RIG 和 87 个 DNG 进行分析。我们发现，与 DNG 携带多个从头变异相比，RIG 携带多个隐性遗传变异的可能性更小。此外，RIGs 和 DNGs 显着共表达并相互相互作用，形成了一个富含已知功能 ASD 簇的网络，尽管与 DNGs 相比，RIGs 不太可能在这些功能簇中丰富。此外，尽管 RIG 和 DNG 在人脑中表现出类似的表达模式，但与 DNG 相比，RIG 与产前大脑区域、中间皮质层和兴奋性神经元的相关性更小。本研究中分析的 RIG 需要功能验证，结果应在更多 ASD 患者中复制。ASD RIG 在功能上与 DNG 相关；然而，它们表现出比 DNG 更高的异质性。此外，RIGs 和 DNGs 显着共表达并相互相互作用，形成了一个富含已知功能 ASD 簇的网络，尽管与 DNGs 相比，RIGs 不太可能在这些功能簇中丰富。此外，尽管 RIG 和 DNG 在人脑中表现出类似的表达模式，但与 DNG 相比，RIG 与产前大脑区域、中间皮质层和兴奋性神经元的相关性更小。本研究中分析的 RIG 需要功能验证，结果应在更多 ASD 患者中复制。ASD RIG 在功能上与 DNG 相关；然而，它们表现出比 DNG 更高的异质性。此外，RIGs 和 DNGs 显着共表达并相互相互作用，形成了一个富含已知功能 ASD 簇的网络，尽管与 DNGs 相比，RIGs 不太可能在这些功能簇中丰富。此外，尽管 RIG 和 DNG 在人脑中表现出类似的表达模式，但与 DNG 相比，RIG 与产前大脑区域、中间皮质层和兴奋性神经元的相关性更小。本研究中分析的 RIG 需要功能验证，结果应在更多 ASD 患者中复制。ASD RIG 在功能上与 DNG 相关；然而，它们表现出比 DNG 更高的异质性。尽管与 DNG 相比，RIG 不太可能在这些功能簇中富集。此外，尽管 RIG 和 DNG 在人脑中表现出类似的表达模式，但与 DNG 相比，RIG 与产前大脑区域、中间皮质层和兴奋性神经元的相关性更小。本研究中分析的 RIG 需要功能验证，结果应在更多 ASD 患者中复制。ASD RIG 在功能上与 DNG 相关；然而，它们表现出比 DNG 更高的异质性。尽管与 DNG 相比，RIG 不太可能在这些功能簇中富集。此外，尽管 RIG 和 DNG 在人脑中表现出类似的表达模式，但与 DNG 相比，RIG 与产前大脑区域、中间皮质层和兴奋性神经元的相关性更小。本研究中分析的 RIG 需要功能验证，结果应在更多 ASD 患者中复制。ASD RIG 在功能上与 DNG 相关；然而，它们表现出比 DNG 更高的异质性。和兴奋性神经元而不是 DNG。本研究中分析的 RIG 需要功能验证，结果应在更多 ASD 患者中复制。ASD RIG 在功能上与 DNG 相关；然而，它们表现出比 DNG 更高的异质性。和兴奋性神经元而不是 DNG。本研究中分析的 RIG 需要功能验证，结果应在更多 ASD 患者中复制。ASD RIG 在功能上与 DNG 相关；然而，它们表现出比 DNG 更高的异质性。