Abstract

Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) cause autosomal dominant familial Parkinson’s disease (PD), with pathogenic mutations enhancing LRRK2 kinase activity. There is a growing body of evidence indicating that LRRK2 contributes to neuronal damage and pathology both in familial and sporadic PD, making it of particular interest for understanding the molecular pathways that underlie PD. Although LRRK2 has been extensively studied to date, our understanding of the seemingly diverse functions of LRRK2 throughout the cell remains incomplete. In this review, we discuss the functions of LRRK2 within the endolysosomal pathway. Endocytosis, vesicle trafficking pathways, and lysosomal degradation are commonly disrupted in many neurodegenerative diseases, including PD. Additionally, many PD-linked gene products function in these intersecting pathways, suggesting an important role for the endolysosomal system in maintaining protein homeostasis and neuronal health in PD. LRRK2 activity can regulate synaptic vesicle endocytosis, lysosomal function, Golgi network maintenance and sorting, vesicular trafficking and autophagy, with alterations in LRRK2 kinase activity serving to disrupt or regulate these pathways depending on the distinct cell type or model system. LRRK2 is critically regulated by at least two proteins in the endolysosomal pathway, Rab29 and VPS35, which may serve as master regulators of LRRK2 kinase activity. Investigating the function and regulation of LRRK2 in the endolysosomal pathway in diverse PD models, especially in vivo models, will provide critical insight into the cellular and molecular pathophysiological mechanisms driving PD and whether LRRK2 represents a viable drug target for disease-modification in familial and sporadic PD.

中文翻译：

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LRRK2 和帕金森病中的内溶酶体系统

摘要

富含亮氨酸重复激酶 2 ( LRRK2) 的突变) 导致常染色体显性家族性帕金森病 (PD)，致病突变增强 LRRK2 激酶活性。越来越多的证据表明 LRRK2 有助于家族性和散发性 PD 中的神经元损伤和病理学，这使得它对理解 PD 的分子途径特别感兴趣。尽管迄今为止已经对 LRRK2 进行了广泛的研究，但我们对 LRRK2 在整个细胞中看似多样的功能的理解仍然不完整。在这篇综述中，我们讨论了 LRRK2 在溶酶体途径中的功能。内吞作用、囊泡运输途径和溶酶体降解通常在许多神经退行性疾病中被破坏，包括 PD。此外，许多与 PD 相关的基因产物在这些交叉通路中起作用，表明内溶酶体系统在维持 PD 中的蛋白质稳态和神经元健康方面具有重要作用。LRRK2 活性可以调节突触囊泡内吞作用、溶酶体功能、高尔基体网络维护和分类、囊泡运输和自噬，LRRK2 激酶活性的改变可根据不同的细胞类型或模型系统破坏或调节这些途径。LRRK2 受到内溶酶体通路中至少两种蛋白质 Rab29 和 VPS35 的严格调控，它们可能是 LRRK2 激酶活性的主要调节因子。研究 LRRK2 在不同 PD 模型中内溶酶体通路中的功能和调节，尤其是 高尔基体网络维护和分类、囊泡运输和自噬，以及 LRRK2 激酶活性的改变，用于根据不同的细胞类型或模型系统破坏或调节这些途径。LRRK2 受到内溶酶体通路中至少两种蛋白质 Rab29 和 VPS35 的严格调控，它们可能是 LRRK2 激酶活性的主要调节因子。研究 LRRK2 在不同 PD 模型中内溶酶体通路中的功能和调节，尤其是 高尔基体网络维护和分类、囊泡运输和自噬，以及 LRRK2 激酶活性的改变，用于根据不同的细胞类型或模型系统破坏或调节这些途径。LRRK2 受到内溶酶体通路中至少两种蛋白质 Rab29 和 VPS35 的严格调控，它们可能是 LRRK2 激酶活性的主要调节因子。研究 LRRK2 在不同 PD 模型中内溶酶体通路中的功能和调节，尤其是 它可以作为 LRRK2 激酶活性的主要调节剂。研究 LRRK2 在不同 PD 模型中内溶酶体通路中的功能和调节，尤其是 它可以作为 LRRK2 激酶活性的主要调节剂。研究 LRRK2 在不同 PD 模型中内溶酶体通路中的功能和调节，尤其是体内模型，将提供对驱动 PD 的细胞和分子病理生理机制以及 LRRK2 是否代表家族性和散发性 PD 疾病修饰的可行药物靶点的重要见解。