ABSTRACT

MicroRNAs are non-coding RNAs that regulate gene expression post-transcriptionally. In the placenta, the master regulator of foetal growth and development, microRNAs shape the basic processes of trophoblast biology and specific microRNA have been associated with foetal growth. To comprehensively assess the role of microRNAs in placental function and foetal development, we have performed small RNA sequencing to profile placental microRNAs from two independent mother-infant cohorts: the Rhode Island Child Health Study (n = 225) and the New Hampshire Birth Cohort Study (n = 317). We modelled microRNA counts on infant birthweight percentile (BWP) in each cohort, while accounting for race, sex, parity, and technical factors, using negative binomial generalized linear models. We identified microRNAs that were differentially expressed (DEmiRs) with BWP at false discovery rate (FDR) less than 0.05 in both cohorts. hsa-miR-532-5p (miR-532) was positively associated with BWP in both cohorts. By integrating parallel whole transcriptome and small RNA sequencing in the RICHS cohort, we identified putative targets of miR-532. These targets are enriched for pathways involved in adipogenesis, adipocytokine signalling, energy metabolism, and hypoxia response, and included Leptin, which we further demonstrated to have a decreasing expression with increasing BWP, particularly in male infants. Overall, we have shown a robust and reproducible association of miR-532 with BWP, which could influence BWP through regulation of adipocytokines Leptin and Adiponectin.

摘要

MicroRNA 是在转录后调节基因表达的非编码 RNA。在胎盘中，胎儿生长发育的主要调节因子，microRNAs 塑造了滋养层生物学的基本过程，特定的 microRNA 与胎儿生长有关。为了全面评估 microRNA 在胎盘功能和胎儿发育中的作用，我们进行了小 RNA 测序，以分析来自两个独立母婴队列的胎盘 microRNA：罗德岛儿童健康研究 (n = 225) 和新罕布什尔州出生队列研究（n = 317）。我们使用负二项式广义线性模型对每个队列中婴儿出生体重百分位数 (BWP) 的 microRNA 计数进行建模，同时考虑种族、性别、胎次和技术因素。我们确定了在两个队列中以低于 0.05 的错误发现率 (FDR) 与 BWP 差异表达的 microRNA (DEmiR)。在两个队列中，hsa-miR-532-5p (miR-532) 与 BWP 呈正相关。通过在 RICHS 队列中整合平行的全转录组和小 RNA 测序，我们确定了 miR-532 的推定靶标。这些靶点富含涉及脂肪生成、脂肪细胞因子信号传导、能量代谢和缺氧反应的途径，包括瘦素，我们进一步证明瘦素的表达随着 BWP 的增加而降低，尤其是在男婴中。总体而言，我们已经证明了 miR-532 与 BWP 的强大且可重复的关联，这可能通过调节脂肪细胞因子瘦素和脂联素来影响 BWP。在两个队列中，hsa-miR-532-5p (miR-532) 与 BWP 呈正相关。通过在 RICHS 队列中整合平行的全转录组和小 RNA 测序，我们确定了 miR-532 的推定靶标。这些靶点富含涉及脂肪生成、脂肪细胞因子信号传导、能量代谢和缺氧反应的途径，包括瘦素，我们进一步证明瘦素的表达随着 BWP 的增加而降低，尤其是在男婴中。总体而言，我们已经证明了 miR-532 与 BWP 的强大且可重复的关联，这可能通过调节脂肪细胞因子瘦素和脂联素来影响 BWP。在两个队列中，hsa-miR-532-5p (miR-532) 与 BWP 呈正相关。通过在 RICHS 队列中整合平行的全转录组和小 RNA 测序，我们确定了 miR-532 的推定靶标。这些靶点富含涉及脂肪生成、脂肪细胞因子信号传导、能量代谢和缺氧反应的途径，包括瘦素，我们进一步证明瘦素的表达随着 BWP 的增加而降低，尤其是在男婴中。总体而言，我们已经证明了 miR-532 与 BWP 的强大且可重复的关联，这可能通过调节脂肪细胞因子瘦素和脂联素来影响 BWP。这些靶点富含涉及脂肪生成、脂肪细胞因子信号传导、能量代谢和缺氧反应的途径，包括瘦素，我们进一步证明瘦素的表达随着 BWP 的增加而降低，尤其是在男婴中。总体而言，我们已经证明了 miR-532 与 BWP 的强大且可重复的关联，这可能通过调节脂肪细胞因子瘦素和脂联素来影响 BWP。这些靶点富含涉及脂肪生成、脂肪细胞因子信号传导、能量代谢和缺氧反应的途径，包括瘦素，我们进一步证明瘦素的表达随着 BWP 的增加而降低，尤其是在男婴中。总体而言，我们已经证明了 miR-532 与 BWP 的强大且可重复的关联，这可能通过调节脂肪细胞因子瘦素和脂联素来影响 BWP。