The pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) remains largely unclear. Exploring the genetic/epigenetic loci showing pleiotropic association with the neuropathologies of AD may greatly enhance understanding of the mechanisms underlying the development of AD. In this study, using data from the Religious Orders Study and the Rush Memory and Aging Project, we undertook a Mendelian randomization approach integrating genome-wide association studies (GWASs) and DNA methylation quantitative trait locus data to explore pleiotropic epigenetic loci for AD neuropathologies, including amyloid-β (Aβ) load and tau-containing neurofibrillary tangle density. We performed GWASs of DNA methylation in brain tissues from 592 participants and mapped 60,595 cis-SNP-CpG pairs after correction for multiple testing. By linking cis-DNA methylation quantitative trait locus with GWAS results for Aβ load and tau tangles, we identified 47 CpGs showing pleiotropic association with Aβ load by the Mendelian randomization analysis. We then used gene expression data from 537 individuals and performed quantitative trait methylation analysis. We found that 18 of the 47 CpGs were in cis associated with 25 mRNAs/genes, comprising 41 unique CpG-mRNA/gene pairs. Our findings shed light on the role of DNA methylation in the pathogenesis of Aβ.

中文翻译：

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整合 GWAS 和 DNA 甲基化数量性状基因座数据的孟德尔随机化确定了阿尔茨海默病神经病理学的新型多效性 DNA 甲基化基因座

阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制在很大程度上仍不清楚。探索显示与 AD 神经病理学多效关联的遗传/表观遗传位点可能会大大增强对 AD 发展背后机制的理解。在这项研究中，我们使用来自宗教秩序研究和 Rush Memory and Aging Project 的数据，采用孟德尔随机化方法，结合全基因组关联研究 (GWAS) 和 DNA 甲基化数量性状基因座数据，探索 AD 神经病理学的多效表观遗传基因座，包括淀粉样蛋白-β (Aβ) 负荷和含 tau 的神经原纤维缠结密度。我们对 592 名参与者的脑组织中的 DNA 甲基化进行了 GWAS，并在经过多次测试校正后绘制了 60,595 对 cis-SNP-CpG 对。通过将顺式 DNA 甲基化数量性状基因座与 Aβ 负载和 tau 缠结的 GWAS 结果联系起来，我们通过孟德尔随机化分析确定了 47 个显示与 Aβ 负载多效关联的 CpG。然后我们使用来自 537 个个体的基因表达数据并进行数量性状甲基化分析。我们发现 47 个 CpG 中有 18 个与 25 个 mRNA/基因顺式相关，包括 41 个独特的 CpG-mRNA/基因对。我们的研究结果阐明了 DNA 甲基化在 Aβ 发病机制中的作用。我们发现 47 个 CpG 中有 18 个与 25 个 mRNA/基因顺式相关，包括 41 个独特的 CpG-mRNA/基因对。我们的研究结果阐明了 DNA 甲基化在 Aβ 发病机制中的作用。我们发现 47 个 CpG 中有 18 个与 25 个 mRNA/基因顺式相关，包括 41 个独特的 CpG-mRNA/基因对。我们的研究结果阐明了 DNA 甲基化在 Aβ 发病机制中的作用。