Mesangial lesions and podocyte injury are essential manifestations of the progression of diabetic kidney disease (DKD). Although cross‐communication between mesangial cells (MCs) and podocytes has recently been suggested by the results of single‐nucleus RNA sequencing analyses, the molecular mechanisms and role in disease progression remain elusive. Our cDNA microarray data of diabetic mouse glomeruli suggested the involvement of endoplasmic reticulum (ER) stress in DKD pathophysiology. In vitro experiments revealed the suppression of the ER‐associated degradation (ERAD) pathway and induction of apoptosis in podocytes that were stimulated with the supernatant of MCs cultured in high glucose conditions. In diabetic mice, ERAD inhibition resulted in exacerbated albuminuria, increased apoptosis in podocytes, and reduced nephrin expression associated with the downregulation of ERAD‐related biomolecules. Flow cytometry analysis of podocytes isolated from MafB (a transcription factor known to be expressed in macrophages and podocytes)‐GFP knock‐in mice revealed that ERAD inhibition resulted in decreased nephrin phosphorylation. These findings suggest that an intraglomerular cross talk between MCs and podocytes can inhibit physiological ERAD processes and suppress the phosphorylation of nephrin in podocytes, which thereby lead to podocyte injury under diabetic conditions. Therapeutic intervention of the ERAD pathway through the cross talk between these cells is potentially a novel strategy for DKD.

中文翻译：

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肾小球系膜细胞和足细胞之间的肾小球内串扰抑制 ER 相关降解导致糖尿病肾病足细胞损伤

系膜病变和足细胞损伤是糖尿病肾病（DKD）进展的重要表现。尽管最近单核 RNA 测序分析的结果表明系膜细胞 (MCs) 和足细胞之间存在交叉通讯，但分子机制和在疾病进展中的作用仍然难以捉摸。我们的糖尿病小鼠肾小球 cDNA 微阵列数据表明内质网 (ER) 应激参与 DKD 病理生理学。体外实验表明，在高糖条件下培养的 MCs 上清液刺激后，足细胞抑制了内质网相关降解 (ERAD) 途径并诱导了细胞凋亡。在糖尿病小鼠中，ERAD 抑制导致蛋白尿加剧，足细胞凋亡增加，和与 ERAD 相关生物分子下调相关的 nephrin 表达降低。从 MafB（一种已知在巨噬细胞和足细胞中表达的转录因子）-GFP 敲入小鼠中分离的足细胞的流式细胞术分析显示，ERAD 抑制导致肾素磷酸化降低。这些发现表明，MCs 和足细胞之间的肾小球内串扰可以抑制生理性 ERAD 过程并抑制足细胞中肾素的磷酸化，从而导致糖尿病条件下足细胞损伤。通过这些细胞之间的串扰对 ERAD 通路进行治疗干预可能是 DKD 的一种新策略。从 MafB（一种已知在巨噬细胞和足细胞中表达的转录因子）-GFP 敲入小鼠中分离的足细胞的流式细胞术分析显示，ERAD 抑制导致肾素磷酸化降低。这些发现表明，MCs 和足细胞之间的肾小球内串扰可以抑制生理性 ERAD 过程并抑制足细胞中肾素的磷酸化，从而导致糖尿病条件下足细胞损伤。通过这些细胞之间的串扰对 ERAD 通路进行治疗干预可能是 DKD 的一种新策略。从 MafB（一种已知在巨噬细胞和足细胞中表达的转录因子）-GFP 敲入小鼠中分离的足细胞的流式细胞术分析显示，ERAD 抑制导致肾素磷酸化降低。这些发现表明，MCs 和足细胞之间的肾小球内串扰可以抑制生理性 ERAD 过程并抑制足细胞中肾素的磷酸化，从而导致糖尿病条件下足细胞损伤。通过这些细胞之间的串扰对 ERAD 通路进行治疗干预可能是 DKD 的一种新策略。这些发现表明，MCs 和足细胞之间的肾小球内串扰可以抑制生理性 ERAD 过程并抑制足细胞中肾素的磷酸化，从而导致糖尿病条件下足细胞损伤。通过这些细胞之间的串扰对 ERAD 通路进行治疗干预可能是 DKD 的一种新策略。这些发现表明，MCs 和足细胞之间的肾小球内串扰可以抑制生理性 ERAD 过程并抑制足细胞中肾素的磷酸化，从而导致糖尿病条件下足细胞损伤。通过这些细胞之间的串扰对 ERAD 通路进行治疗干预可能是 DKD 的一种新策略。