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Structure-Based Discovery of Novel Ligands for the Orexin 2 Receptor
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-09-25 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00964 Jakub Gunera 1 , Jillian G. Baker 2 , Niek van Hilten 1 , Daniel M. Rosenbaum 3 , Peter Kolb 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-09-25 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00964 Jakub Gunera 1 , Jillian G. Baker 2 , Niek van Hilten 1 , Daniel M. Rosenbaum 3 , Peter Kolb 1
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The orexin receptors are peptide-sensing G protein-coupled receptors that are intimately linked with regulation of the sleep/wake cycle. We used a recently solved X-ray structure of the orexin receptor subtype 2 in computational docking calculations with the aim to identify additional ligands with unprecedented chemotypes. We found validated ligands with a high hit rate of 29% out of those tested, none of them showing selectivity with respect to the orexin receptor subtype 1. Furthermore, of the higher-affinity compounds examined, none showed any agonist activity. While novel chemical structures can thus be found, selectivity is a challenge owing to the largely identical binding pockets.
中文翻译：
Orexin 2受体的新型配体的基于结构的发现。
食欲素受体是肽敏感的G蛋白偶联受体，与睡眠/唤醒周期的调节密切相关。我们在计算对接计算中使用了新近解决的orexin受体亚型2的X射线结构，目的是鉴定具有空前化学型的其他配体。我们发现，在测试的配体中，经过验证的配体具有29％的高命中率，它们均未显示对orexin受体亚型1的选择性。此外，在所检测的更高亲和力的化合物中，均未显示出任何激动剂活性。因此，虽然可以发现新颖的化学结构，但是由于很大程度上相同的结合口袋，因此选择性是一个挑战。
更新日期：2020-10-08
中文翻译：
Orexin 2受体的新型配体的基于结构的发现。
食欲素受体是肽敏感的G蛋白偶联受体，与睡眠/唤醒周期的调节密切相关。我们在计算对接计算中使用了新近解决的orexin受体亚型2的X射线结构，目的是鉴定具有空前化学型的其他配体。我们发现，在测试的配体中，经过验证的配体具有29％的高命中率，它们均未显示对orexin受体亚型1的选择性。此外，在所检测的更高亲和力的化合物中，均未显示出任何激动剂活性。因此，虽然可以发现新颖的化学结构，但是由于很大程度上相同的结合口袋，因此选择性是一个挑战。
京公网安备 11010802027423号