In vaccine studies, an important research question is to study effect modification of clinical treatment efficacy by intermediate biomarker-based principal strata. In settings where participants entering a trial may have prior exposure and therefore variable baseline biomarker values, clinical treatment efficacy may further depend jointly on a biomarker measured at baseline and measured at a fixed time after vaccination. This makes it important to conduct a bivariate effect modification analysis by both the intermediate biomarker-based principal strata and the baseline biomarker values. Existing research allows this assessment if the sampling of baseline and intermediate biomarkers follows a monotone pattern, i.e., if participants who have the biomarker measured post-randomization would also have the biomarker measured at baseline. However, additional complications in study design could happen in practice. For example, in a dengue correlates study, baseline biomarker values were only available from a fraction of participants who have biomarkers measured post-randomization. How to conduct the bivariate effect modification analysis in these studies remains an open research question. In this article, we propose approaches for bivariate effect modification analysis in the complicated sampling design based on an estimated likelihood framework. We demonstrate advantages of the proposed method over existing methods through numerical studies and illustrate our method with data sets from two phase 3 dengue vaccine efficacy trials.

中文翻译：

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在存在非单调缺失的情况下，通过在随机化前后测量的生物标志物评估治疗效果修改

在疫苗研究中，一个重要的研究问题是通过基于中间生物标志物的主要层来研究对临床治疗效果的影响修饰。在参加试验的参与者可能有先前暴露并因此基线生物标志物值可变的环境中，临床治疗效果可能进一步共同取决于在基线测量的生物标志物和在疫苗接种后的固定时间测量的生物标志物。这使得通过基于中间生物标志物的主要层和基线生物标志物值进行双变量效应修正分析变得很重要。如果基线和中间生物标志物的采样遵循单调模式，即如果在随机化后测量生物标志物的参与者也将在基线测量生物标志物，现有研究允许进行这种评估。然而，研究设计中的其他并发症在实践中可能会发生。例如，在登革热相关研究中，基线生物标志物值仅可从随机化后测量生物标志物的一小部分参与者获得。如何在这些研究中进行双变量效应修正分析仍然是一个开放的研究问题。在本文中，我们提出了基于估计似然框架的复杂抽样设计中的双变量效应修正分析方法。我们通过数值研究证明了所提出的方法相对于现有方法的优势，并用来自两个 3 期登革热疫苗功效试验的数据集说明了我们的方法。基线生物标志物值仅可从随机化后测量生物标志物的一小部分参与者获得。如何在这些研究中进行双变量效应修正分析仍然是一个开放的研究问题。在本文中，我们提出了基于估计似然框架的复杂抽样设计中的双变量效应修正分析方法。我们通过数值研究证明了所提出的方法相对于现有方法的优势，并用来自两个 3 期登革热疫苗功效试验的数据集说明了我们的方法。基线生物标志物值仅可从随机化后测量生物标志物的一小部分参与者获得。如何在这些研究中进行双变量效应修正分析仍然是一个开放的研究问题。在本文中，我们提出了基于估计似然框架的复杂抽样设计中的双变量效应修正分析方法。我们通过数值研究证明了所提出的方法相对于现有方法的优势，并用来自两个 3 期登革热疫苗功效试验的数据集说明了我们的方法。我们提出了基于估计似然框架的复杂抽样设计中的双变量效应修正分析方法。我们通过数值研究证明了所提出的方法相对于现有方法的优势，并用来自两个 3 期登革热疫苗功效试验的数据集说明了我们的方法。我们提出了基于估计似然框架的复杂抽样设计中的双变量效应修正分析方法。我们通过数值研究证明了所提出的方法相对于现有方法的优势，并用来自两个 3 期登革热疫苗功效试验的数据集说明了我们的方法。