The functional mechanisms of multidomain proteins often exploit interdomain interactions, or “cross-talk.” An example is human Pin1, an essential mitotic regulator consisting of a Trp–Trp (WW) domain flexibly tethered to a peptidyl-prolyl isomerase (PPIase) domain, resulting in interdomain interactions important for Pin1 function. Substrate binding to the WW domain alters its transient contacts with the PPIase domain via means that are only partially understood. Accordingly, we have investigated Pin1 interdomain interactions using NMR paramagnetic relaxation enhancement (PRE) and molecular dynamics (MD) simulations. The PREs show that apo-Pin1 samples interdomain contacts beyond the range suggested by previous structural studies. They further show that substrate binding to the WW domain simultaneously alters interdomain separation and the internal conformation of the WW domain. A 4.5-μs all-atom MD simulation of apo-Pin1 suggests that the fluctuations of interdomain distances are correlated with fluctuations of WW domain interresidue contacts involved in substrate binding. Thus, the interdomain/WW domain conformations sampled by apo-Pin1 may already include a range of conformations appropriate for binding Pin1's numerous substrates. The proposed coupling between intra-/interdomain conformational fluctuations is a consequence of the dynamic modular architecture of Pin1. Such modular architecture is common among cell-cycle proteins; thus, the WW–PPIase domain cross-talk mechanisms of Pin1 may be relevant for their mechanisms as well.

中文翻译：

---

耦合的域内和域间动态支持 Pin1 中的域串扰。

多域蛋白的功能机制通常利用域间相互作用或“串扰”。人类 Pin1 就是一个例子，它是一种重要的有丝分裂调节因子，由灵活地连接到肽基脯氨酰异构酶 (PPIase) 结构域的色氨酸-色氨酸 (WW) 结构域组成，从而产生对 Pin1 功能很重要的结构域间相互作用。底物与 WW 结构域的结合会通过仅部分了解的方式改变其与 PPIase 结构域的瞬时接触。因此，我们使用 NMR 顺磁弛豫增强 (PRE) 和分子动力学 (MD) 模拟研究了 Pin1 域间相互作用。PRE 显示 apo-Pin1 采样的域间接触超出了先前结构研究建议的范围。他们进一步表明，底物与 WW 结构域的结合同时改变了结构域间的分离和 WW 结构域的内部构象。apo-Pin1 的 4.5 μs 全原子 MD 模拟表明，域间距离的波动与参与底物结合的 WW 域残基间接触的波动相关。因此，apo-Pin1 采样的域间/WW 域构象可能已经包括一系列适合结合 Pin1 的众多底物的构象。域内/域间构象波动之间的耦合是 Pin1 动态模块化架构的结果。这种模块化结构在细胞周期蛋白中很常见。因此，Pin1 的 WW-PPIase 结构域串扰机制也可能与其机制相关。apo-Pin1 的 5-μs 全原子 MD 模拟表明，域间距离的波动与参与底物结合的 WW 域残基间接触的波动相关。因此，apo-Pin1 采样的域间/WW 域构象可能已经包括一系列适合结合 Pin1 的众多底物的构象。域内/域间构象波动之间的耦合是 Pin1 动态模块化架构的结果。这种模块化结构在细胞周期蛋白中很常见。因此，Pin1 的 WW-PPIase 结构域串扰机制也可能与其机制相关。apo-Pin1 的 5-μs 全原子 MD 模拟表明，域间距离的波动与参与底物结合的 WW 域残基间接触的波动相关。因此，apo-Pin1 采样的域间/WW 域构象可能已经包括一系列适合结合 Pin1 的众多底物的构象。域内/域间构象波动之间的耦合是 Pin1 动态模块化架构的结果。这种模块化结构在细胞周期蛋白中很常见。因此，Pin1 的 WW-PPIase 结构域串扰机制也可能与其机制相关。因此，apo-Pin1 采样的域间/WW 域构象可能已经包括一系列适合结合 Pin1 的众多底物的构象。域内/域间构象波动之间的耦合是 Pin1 动态模块化架构的结果。这种模块化结构在细胞周期蛋白中很常见。因此，Pin1 的 WW-PPIase 结构域串扰机制也可能与其机制相关。因此，apo-Pin1 采样的域间/WW 域构象可能已经包括一系列适合结合 Pin1 的众多底物的构象。域内/域间构象波动之间的耦合是 Pin1 动态模块化架构的结果。这种模块化结构在细胞周期蛋白中很常见。因此，Pin1 的 WW-PPIase 结构域串扰机制也可能与其机制相关。