Background Erlotinib (ERL) and Gefitinib (GEF) are considered first line therapy for the management of non-small cell lung carcinoma (NSCLC). Like other tyrosine kinase inhibitors (TKIs), ERL and GEF are mainly metabolized by the cytochrome P450 (CYP450) CYP3A4 isoform and are substrates for transporter proteins with marked inter-/intra-individual pharmacokinetic (PK) variability. Therefore, ERL and GEF are candidates for drug-drug and food-drug interactions with a consequent effect on drug exposure and/or drug-related toxicities. In recent years, the consumption of flavoured water (FW) has gained in popularity. Among multiple ingredients, fruit extracts, which might constitute bioactive flavonoids, can possess an inhibitory effect on the CYP450 enzymes or transporter proteins. Therefore, in this study we investigated the effects of different types of FW on the PK parameters of ERL and GEF in Wistar rats. Methods ERL and GEF PK parameters in different groups of rats after four weeks consumption of different flavours of FW, namely berry, peach, lime, and pineapple, were determined from plasma drug concentrations using ultra-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS). Results Data indicated that tested FWs altered the PK parameters of both ERL and GEF differently. Lime water had the highest impact on most of ERL and GEF PK parameters, with a significant increase in Cmax (95% for ERL, 58% for GEF), AUC0–48 (111% for ERL, 203% for GEF), and AUC0–∞ (200% for ERL, 203% for GEF), along with a significant decrease in the apparent oral clearance of both drugs (65% for ERL, 67% for GEF). The order by which FW affected the PK parameters for ERL and GEF was as follows: lime > pineapple > berry > peach. Conclusion The present study indicates that drinking FW could be of significance in rats receiving ERL or GEF. Our results indicate that the alteration in PKs was mostly recorded with lime, resulting in an enhanced bioavailability, and reduced apparent oral clearance of the drugs. Peach FW had a minimum effect on the PK parameters of ERL and no significant effect on GEF PKs. Accordingly, it might be of clinical importance to evaluate the PK parameters of ERL and GEF in human subjects who consume FW while receiving therapy.

中文翻译：

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在一项使用 Wistar 大鼠的临床前研究中，食用调味水会改变药代动力学参数并增加厄洛替尼和吉非替尼的暴露量

背景 厄洛替尼 (ERL) 和吉非替尼 (GEF) 被认为是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线疗法。与其他酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 一样，ERL 和 GEF 主要由细胞色素 P450 (CYP450) CYP3A4 异构体代谢，并且是转运蛋白的底物，具有显着的个体内/个体内药代动力学 (PK) 变异性。因此，ERL 和 GEF 是药物-药物和食物-药物相互作用的候选者，从而对药物暴露和/或药物相关毒性产生影响。近年来，调味水（FW）的消费越来越受欢迎。在多种成分中，可能构成生物活性黄酮类化合物的水果提取物对CYP450酶或转运蛋白具有抑制作用。所以，在本研究中，我们研究了不同类型的 FW 对 Wistar 大鼠 ERL 和 GEF PK 参数的影响。方法 采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-质谱/质谱）。结果数据表明，测试的 FW 不同地改变了 ERL 和 GEF 的 PK 参数。石灰水对大多数 ERL 和 GEF PK 参数的影响最大，Cmax 显着增加（ERL 为 95%，GEF 为 58%）、AUC0-48（ERL 为 111%，GEF 为 203%）和 AUC0 –∞（ERL 为 200%，GEF 为 203%），同时两种药物的表观口服清除率显着下降（ERL 为 65%，GEF 为 67%）。FW 影响 ERL 和 GEF 的 PK 参数的顺序如下：酸橙 > 菠萝 > 浆果 > 桃。结论 本研究表明，饮用 FW 对接受 ERL 或 GEF 的大鼠具有重要意义。我们的结果表明，PKs 的变化主要是用石灰记录的，从而提高了生物利用度，并降低了药物的表观口服清除率。Peach FW 对 ERL 的 PK 参数影响最小，对 GEF PK 没有显着影响。因此，在接受治疗时消耗 FW 的人类受试者中评估 ERL 和 GEF 的 PK 参数可能具有临床重要性。结论 本研究表明，饮用 FW 对接受 ERL 或 GEF 的大鼠具有重要意义。我们的结果表明，PKs 的变化主要是用石灰记录的，从而提高了生物利用度，并降低了药物的表观口服清除率。Peach FW 对 ERL 的 PK 参数影响最小，对 GEF PK 没有显着影响。因此，在接受治疗时消耗 FW 的人类受试者中评估 ERL 和 GEF 的 PK 参数可能具有临床重要性。结论 本研究表明，饮用 FW 对接受 ERL 或 GEF 的大鼠具有重要意义。我们的结果表明，PKs 的变化主要是用石灰记录的，从而提高了生物利用度，并降低了药物的表观口服清除率。Peach FW 对 ERL 的 PK 参数影响最小，对 GEF PK 没有显着影响。因此，在接受治疗时消耗 FW 的人类受试者中评估 ERL 和 GEF 的 PK 参数可能具有临床重要性。