Mildly inhibiting the increased fatty acid oxidation observed in a mouse model of Li-Fraumeni syndrome, a cancer predisposition disorder caused by inherited mutations of TP53, dampens aberrant pro-tumorigenic cell signaling and improves the survival time of these mice, thereby revealing a potential strategy for cancer prevention in patients. Germline mutations of TP53, which cause the cancer predisposition disorder Li-Fraumeni syndrome (LFS), can increase mitochondrial activity as well as fatty acid β-oxidation (FAO) in mice. Increased fatty acid metabolism can promote cancer malignancy, but its specific contribution to tumorigenesis in LFS remains unclear. To investigate this, we crossed LFS mice carrying the p53 R172H knock-in mutation (p53172H/H, homolog of the human TP53 R175H LFS mutation) with myoglobin-knockout (MB−/−) mice known to have decreased FAO. MB−/− p53172H/H double-mutant mice also showed mildly reduced FAO in thymus, a common site of T lymphoma development in LFS mice, in association with an approximately 40% improvement in cancer-free survival time. RNA sequencing profiling revealed that the p53 R172H mutation promotes mitochondrial metabolism and ribosome biogenesis, both of which are suppressed by the disruption of MB. The activation of ribosomal protein S6, involved in protein translation and implicated in cancer promotion, was also inhibited in the absence of MB. To further confirm the role of FAO in lymphomagenesis, mitochondrial FAO enzyme, carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2), was specifically disrupted in T cells of p53172H/H mice using a Cre-loxP–mediated strategy. The heterozygous knockout of CPT2 resulted in thymus FAO haploinsufficiency and an approximately 30% improvement in survival time, paralleling the antiproliferative signaling observed with MB disruption. Thus, this study demonstrates that moderating FAO in LFS can suppress tumorigenesis and improve cancer-free survival with potential implications for cancer prevention. Prevention Relevance: Mildly inhibiting the increased fatty acid oxidation observed in a mouse model of Li-Fraumeni syndrome, a cancer predisposition disorder caused by inherited mutations of TP53, dampens aberrant pro-tumorigenic cell signaling and improves the survival time of these mice, thereby revealing a potential strategy for cancer prevention in patients.

中文翻译：

---

减少脂肪酸氧化可提高 Li-Fraumeni 综合征小鼠模型的无癌存活率

轻度抑制在 Li-Fraumeni 综合征小鼠模型中观察到的脂肪酸氧化增加，这是一种由遗传性 TP53 突变引起的癌症易感性疾病，抑制异常的促肿瘤细胞信号传导并提高这些小鼠的存活时间，从而揭示了一种潜在的策略用于患者的癌症预防。TP53 的种系突变会导致癌症易感性疾病 Li-Fraumeni 综合征 (LFS)，它可以增加小鼠的线粒体活性以及脂肪酸 β-氧化 (FAO)。脂肪酸代谢的增加可以促进癌症的恶性发展，但其对 LFS 肿瘤发生的具体贡献仍不清楚。为了研究这一点，我们与携带 p53 R172H 敲入突变（p53172H/H，人 TP53 R175H LFS 突变的同源物）与已知减少了FAO的肌红蛋白敲除（MB-/-）小鼠。MB-/- p53172H/H 双突变小鼠的胸腺（LFS 小鼠常见的 T 淋巴瘤发展部位）中的 FAO 也显示出轻度降低，这与无癌生存时间提高约 40% 相关。RNA 测序分析显示 p53 R172H 突变促进线粒体代谢和核糖体生物发生，这两者都被 MB 的破坏所抑制。在没有 MB 的情况下，核糖体蛋白 S6 的激活（参与蛋白质翻译并与癌症促进有关）也受到抑制。为了进一步证实FAO在淋巴瘤发生中的作用，线粒体FAO酶、肉碱棕榈酰转移酶2（CPT2），使用 Cre-loxP 介导的策略在 p53172H/H 小鼠的 T 细胞中被特异性破坏。CPT2的杂合敲除导致胸腺FAO单倍体不足和存活时间提高约30%，与MB破坏观察到的抗增殖信号相平行。因此，这项研究表明，在 LFS 中调节 FAO 可以抑制肿瘤发生并提高无癌生存率，这对癌症预防具有潜在意义。预防相关性：轻度抑制在 Li-Fraumeni 综合征小鼠模型中观察到的脂肪酸氧化增加，这是一种由 TP53 遗传突变引起的癌症易感性疾病，抑制异常的促肿瘤细胞信号传导并提高这些小鼠的存活时间，从而揭示一种潜在的癌症预防策略。CPT2的杂合敲除导致胸腺FAO单倍体不足和存活时间提高约30%，与MB破坏观察到的抗增殖信号相平行。因此，这项研究表明，在 LFS 中调节 FAO 可以抑制肿瘤发生并提高无癌生存率，这对癌症预防具有潜在意义。预防相关性：轻度抑制在 Li-Fraumeni 综合征小鼠模型中观察到的脂肪酸氧化增加，这是一种由 TP53 遗传突变引起的癌症易感性疾病，抑制异常的促肿瘤细胞信号传导并提高这些小鼠的存活时间，从而揭示一种潜在的癌症预防策略。CPT2的杂合敲除导致胸腺FAO单倍体不足和存活时间提高约30%，与MB破坏观察到的抗增殖信号相平行。因此，这项研究表明，在 LFS 中调节 FAO 可以抑制肿瘤发生并提高无癌生存率，这对癌症预防具有潜在意义。预防相关性：轻度抑制在 Li-Fraumeni 综合征小鼠模型中观察到的脂肪酸氧化增加，这是一种由 TP53 遗传突变引起的癌症易感性疾病，抑制异常的促肿瘤细胞信号传导并提高这些小鼠的存活时间，从而揭示一种潜在的癌症预防策略。与 MB 破坏观察到的抗增殖信号相平行。因此，这项研究表明，在 LFS 中调节 FAO 可以抑制肿瘤发生并提高无癌生存率，这对癌症预防具有潜在意义。预防相关性：轻度抑制在 Li-Fraumeni 综合征小鼠模型中观察到的脂肪酸氧化增加，这是一种由 TP53 遗传突变引起的癌症易感性疾病，抑制异常的促肿瘤细胞信号传导并提高这些小鼠的存活时间，从而揭示一种潜在的癌症预防策略。与 MB 破坏观察到的抗增殖信号相平行。因此，这项研究表明，在 LFS 中调节 FAO 可以抑制肿瘤发生并提高无癌生存率，这对癌症预防具有潜在意义。预防相关性：轻度抑制在 Li-Fraumeni 综合征小鼠模型中观察到的脂肪酸氧化增加，这是一种由 TP53 遗传突变引起的癌症易感性疾病，抑制异常的促肿瘤细胞信号传导并提高这些小鼠的存活时间，从而揭示一种潜在的癌症预防策略。