Diabetes is a prevalent metabolic disease that contributes to ~50% of all end stage renal diseases (ESRD) and has limited treatment options. We previously demonstrated that the β₂-adrenergic receptor (AR) agonist formoterol induced mitochondrial biogenesis and promoted recovery from acute kidney injury. Here, we assessed the effects of formoterol on mitochondrial dysfunction and dynamics in renal proximal tubule cells (RPTC) treated with high glucose and in a mouse model of type 2 diabetes. RPTC exposed to glucose exhibited increased electron transport chain (ETC) complex I, II, III and V protein levels, reduced ATP levels and uncoupled oxygen consumption rate (OCR) compared to RPTC cultured in the absence of glucose or osmotic controls. ETC proteins, ATP and OCR were restored in RPTC treated with formoterol.High-glucose RPTC exhibited an increase in phospho-Drp1, a mitochondrial fission protein, and a decrease in Mfn1, a mitochondrial fusion protein. Diabetic db/db and non-diabetic db/m mice were treated with formoterol or vehicle for 3 weeks and euthanized. Db/db mice showed increased renal cortical ETC protein levels in complexes I, III and V and decreased ATP and these changes were prevented by formoterol. Phospho-Drp1 was increased and Mfn1 was decreased in db/db mice and formoterol restored both to controls levels. Together, these findings demonstrate that hyperglycemic conditions in vivoand exposure of RPTC to high glucose similarly alter mitochondrial bioenergetic and dynamics profiles, and that treatment with formoterol can reverse these effects. Formoterol may be a promising strategy for treating early stages of DKD.

中文翻译：

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β2-肾上腺素能受体激动剂福莫特罗对糖尿病肾近端小管线粒体动力学和能量学的调节。

糖尿病是一种流行的代谢性疾病，约占所有终末期肾病 (ESRD) 的 50%，并且治疗选择有限。我们之前证明了 β ₂肾上腺素能受体 (AR) 激动剂福莫特罗诱导线粒体生物发生并促进急性肾损伤的恢复。在这里，我们评估了福莫特罗对高葡萄糖处理的肾近端小管细胞 (RPTC) 和 2 型糖尿病小鼠模型中线粒体功能障碍和动力学的影响。与在没有葡萄糖或渗透控制的情况下培养的 RPTC 相比，暴露于葡萄糖的 RPTC 表现出增加的电子传递链 (ETC) 复合物 I、II、III 和 V 蛋白水平，降低的 ATP 水平和非耦合耗氧率 (OCR)。在用福莫特罗处理的 RPTC 中，ETC 蛋白、ATP 和 OCR 得到恢复。高糖 RPTC 表现出线粒体裂变蛋白 phospho-Drp1 的增加和线粒体融合蛋白 Mfn1 的减少。糖尿病 db/db 和非糖尿病 db/m 小鼠用福莫特罗或载体处理 3 周，然后安乐死。Db/db 小鼠显示复合物 I、III 和 V 中肾皮质 ETC 蛋白水平增加，ATP 减少，这些变化被福莫特罗阻止。在 db/db 小鼠中，Phospho-Drp1 增加，Mfn1 减少，福莫特罗将两者恢复到对照水平。总之，这些发现表明体内高血糖条件和 RPTC 暴露于高葡萄糖同样会改变线粒体生物能量和动力学特征，并且福莫特罗治疗可以逆转这些影响。福莫特罗可能是治疗早期 DKD 的一种有前途的策略。III 和 V 以及 ATP 减少，福莫特罗阻止了这些变化。在 db/db 小鼠中，Phospho-Drp1 增加，Mfn1 减少，福莫特罗将两者恢复到对照水平。总之，这些发现表明体内高血糖条件和 RPTC 暴露于高葡萄糖同样会改变线粒体生物能量和动力学特征，并且福莫特罗治疗可以逆转这些影响。福莫特罗可能是治疗早期 DKD 的一种有前途的策略。III 和 V 以及 ATP 减少，福莫特罗阻止了这些变化。在 db/db 小鼠中，Phospho-Drp1 增加，Mfn1 减少，福莫特罗将两者恢复到对照水平。总之，这些发现表明体内高血糖条件和 RPTC 暴露于高葡萄糖同样会改变线粒体生物能量和动力学特征，并且福莫特罗治疗可以逆转这些影响。福莫特罗可能是治疗早期 DKD 的一种有前途的策略。并且用福莫特罗治疗可以逆转这些影响。福莫特罗可能是治疗早期 DKD 的一种有前途的策略。并且用福莫特罗治疗可以逆转这些影响。福莫特罗可能是治疗早期 DKD 的一种有前途的策略。