当前位置：
X-MOL 学术
›
RSC Med. Chem.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Rational design, synthesis and testing of novel tricyclic topoisomerase inhibitors for the treatment of bacterial infections part 1
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-09-18 , DOI: 10.1039/d0md00174k R Kirk 1 , A Ratcliffe 1 , G Noonan 1 , M Uosis-Martin 1 , D Lyth 1 , O Bardell-Cox 1 , J Massam 1 , P Schofield 1 , S Hindley 1 , D R Jones 1 , J Maclean 1 , A Smith 1 , V Savage 1 , S Mohmed 1 , C Charrier 1 , A-M Salisbury 1 , E Moyo 1 , R Metzger 1 , N Chalam-Judge 1 , J Cheung 1 , N R Stokes 1 , S Best 1 , M Craighead 1 , R Armer 1 , A Huxley 1
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-09-18 , DOI: 10.1039/d0md00174k R Kirk 1 , A Ratcliffe 1 , G Noonan 1 , M Uosis-Martin 1 , D Lyth 1 , O Bardell-Cox 1 , J Massam 1 , P Schofield 1 , S Hindley 1 , D R Jones 1 , J Maclean 1 , A Smith 1 , V Savage 1 , S Mohmed 1 , C Charrier 1 , A-M Salisbury 1 , E Moyo 1 , R Metzger 1 , N Chalam-Judge 1 , J Cheung 1 , N R Stokes 1 , S Best 1 , M Craighead 1 , R Armer 1 , A Huxley 1
Affiliation
|
The alarming reduction in drug effectiveness against bacterial infections has created an urgent need for the development of new antibacterial agents that circumvent bacterial resistance mechanisms. We report here a series of DNA gyrase and topoisomerase IV inhibitors that demonstrate potent activity against a range of Gram-positive and selected Gram-negative organisms, including clinically-relevant and drug-resistant strains. In part 1, we present a detailed structure activity relationship (SAR) analysis that led to the discovery of our previously disclosed compound, REDX05931, which has a minimum inhibitory concentration (MIC) of 0.06 μg mL−1 against fluoroquinolone-resistant Staphylococcus aureus. Although in vitro hERG and CYP inhibition precluded further development, it validates a rational design approach to address this urgent unmet medical need and provides a scaffold for further optimisation, which is presented in part 2.
中文翻译：
用于治疗细菌感染的新型三环拓扑异构酶抑制剂的合理设计、合成和测试第 1 部分
针对细菌感染的药物有效性令人震惊的下降，迫切需要开发新的抗菌剂来绕过细菌耐药机制。我们在此报告了一系列 DNA 促旋酶和拓扑异构酶 IV 抑制剂，它们对一系列革兰氏阳性和选定的革兰氏阴性生物体（包括临床相关和耐药菌株）表现出有效的活性。在第 1 部分中，我们提出了详细的构效关系 (SAR) 分析，导致我们发现了我们之前公开的化合物 REDX05931，该化合物对耐氟喹诺酮类金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度 (MIC) 为 0.06 μg mL -1。虽然在体外 hERG 和 CYP 抑制阻止了进一步的发展，它验证了一种合理的设计方法来解决这一紧迫的未满足的医疗需求，并为进一步优化提供了一个支架，在第 2 部分中介绍。
更新日期：2020-11-03
中文翻译：
用于治疗细菌感染的新型三环拓扑异构酶抑制剂的合理设计、合成和测试第 1 部分
针对细菌感染的药物有效性令人震惊的下降，迫切需要开发新的抗菌剂来绕过细菌耐药机制。我们在此报告了一系列 DNA 促旋酶和拓扑异构酶 IV 抑制剂，它们对一系列革兰氏阳性和选定的革兰氏阴性生物体（包括临床相关和耐药菌株）表现出有效的活性。在第 1 部分中，我们提出了详细的构效关系 (SAR) 分析，导致我们发现了我们之前公开的化合物 REDX05931，该化合物对耐氟喹诺酮类金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度 (MIC) 为 0.06 μg mL -1。虽然在体外 hERG 和 CYP 抑制阻止了进一步的发展，它验证了一种合理的设计方法来解决这一紧迫的未满足的医疗需求，并为进一步优化提供了一个支架，在第 2 部分中介绍。
京公网安备 11010802027423号