Autoantibodies recognizing human β1ARs generated due to dysregulation in autoimmune response are generally associated with deleterious cardiac outcomes. However, cellular studies show that isolates of β1AR autoantibody from patients differentially modulate β1AR function. β1AR autoantibodies belong to the IgG class of immunoglobulins, however it is not known whether the IgG sub-classes mediate variability in β1AR responses. To determine whether the IgG3 subclass of β1AR autoantibodies uniquely modulate β1AR function, HEK293 cells stably expressing human β1ARs were utilized. Treatment of cells with IgG3(-) serum resulted in significant increase of cAMP compared to IgG3(+) serum. Pre-treatment of cells with IgG3(+) serum impaired dobutamine-mediated Adenylate Cyclase (AC) activity and cAMP generation whereas, it surprisingly increased AC activity and cAMP generation with β-blocker metoprolol. Consistently, purified IgG3(+) β1AR autoantibodies impaired dobutamine-mediated cAMP while elevating metoprolol-mediated AC activity and cAMP. Despite IgG3(+) autoantibodies reducing cAMP response to dobutamine, they mediate significant ERK activation upon dobutamine. IgG3(+) β1AR autoantibodies did not alter β2AR function, reflecting their specificity. The study shows that IgG3(+) β1AR autoantibody impairs agonist-mediated G-protein coupling while preferentially mediating G-protein-independent ERK activation. Furthermore, it uniquely biases β-blocker towards G-protein coupling. This unique biasing capabilities of IgG3(+) β1AR autoantibodies may underlie the beneficial outcomes in patients.

中文翻译：

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β1-肾上腺素能受体自身抗体的IgG3亚类是β1AR信号转导的内源性偏向因子

识别由于自身免疫反应失调而产生的人β1AR的自身抗体通常与有害的心脏预后相关。但是，细胞研究表明，从患者体内分离出的β1AR自身抗体会差异性地调节β1AR的功能。β1AR自身抗体属于免疫球蛋白的IgG类，但是尚不清楚IgG亚类是否介导β1AR反应的变异性。为了确定β1AR自身抗体的IgG3亚类是否独特地调节β1AR功能，使用了稳定表达人β1ARs的HEK293细胞。与IgG3（+）血清相比，用IgG3（-）血清处理细胞导致cAMP显着增加。用IgG3（+）血清预处理细胞会破坏多巴酚丁胺介导的腺苷酸环化酶（AC）活性和cAMP生成，而 β受体阻滞剂美托洛尔令人惊讶地增加了AC活性和cAMP的产生。一致地，纯化的IgG3（+）β1AR自身抗体损害了多巴酚丁胺介导的cAMP，同时提高了美托洛尔介导的AC活性和cAMP。尽管IgG3（+）自身抗体降低了cAMP对多巴酚丁胺的反应，但它们在多巴酚丁胺后介导了显着的ERK活化。IgG3（+）β1AR自身抗体没有改变β2AR功能，反映了它们的特异性。研究表明，IgG3（+）β1AR自身抗体损害激动剂介导的G蛋白偶联，同时优先介导G蛋白非依赖性ERK激活。此外，它独特地将β受体阻滞剂偏向G蛋白偶联。IgG3（+）β1AR自身抗体的独特偏倚能力可能是患者获益的基础。纯化的IgG3（+）β1AR自身抗体损害多巴酚丁胺介导的cAMP，同时提高美托洛尔介导的AC活性和cAMP。尽管IgG3（+）自身抗体降低了cAMP对多巴酚丁胺的反应，但它们在多巴酚丁胺后介导了显着的ERK活化。IgG3（+）β1AR自身抗体没有改变β2AR功能，反映了它们的特异性。研究表明，IgG3（+）β1AR自身抗体损害激动剂介导的G蛋白偶联，同时优先介导G蛋白非依赖性ERK激活。此外，它独特地将β受体阻滞剂偏向G蛋白偶联。IgG3（+）β1AR自身抗体的独特偏倚能力可能是患者获益的基础。纯化的IgG3（+）β1AR自身抗体损害多巴酚丁胺介导的cAMP，同时提高美托洛尔介导的AC活性和cAMP。尽管IgG3（+）自身抗体降低了cAMP对多巴酚丁胺的反应，但它们在多巴酚丁胺后介导了显着的ERK活化。IgG3（+）β1AR自身抗体没有改变β2AR功能，反映了它们的特异性。研究表明，IgG3（+）β1AR自身抗体损害激动剂介导的G蛋白偶联，同时优先介导G蛋白非依赖性ERK激活。此外，它独特地将β受体阻滞剂偏向G蛋白偶联。IgG3（+）β1AR自身抗体的独特偏倚能力可能是患者获益的基础。尽管IgG3（+）自身抗体降低了cAMP对多巴酚丁胺的反应，但它们在多巴酚丁胺后介导了显着的ERK活化。IgG3（+）β1AR自身抗体没有改变β2AR功能，反映了它们的特异性。研究表明，IgG3（+）β1AR自身抗体损害激动剂介导的G蛋白偶联，同时优先介导G蛋白非依赖性ERK激活。此外，它独特地将β受体阻滞剂偏向G蛋白偶联。IgG3（+）β1AR自身抗体的独特偏倚能力可能是患者获益的基础。尽管IgG3（+）自身抗体降低了cAMP对多巴酚丁胺的反应，但它们在多巴酚丁胺后介导了显着的ERK活化。IgG3（+）β1AR自身抗体没有改变β2AR功能，反映了它们的特异性。研究表明，IgG3（+）β1AR自身抗体损害激动剂介导的G蛋白偶联，同时优先介导G蛋白非依赖性ERK激活。此外，它独特地将β受体阻滞剂偏向G蛋白偶联。IgG3（+）β1AR自身抗体的独特偏倚能力可能是患者获益的基础。研究表明，IgG3（+）β1AR自身抗体损害激动剂介导的G蛋白偶联，同时优先介导G蛋白非依赖性ERK激活。此外，它独特地将β受体阻滞剂偏向G蛋白偶联。IgG3（+）β1AR自身抗体的独特偏倚能力可能是患者获益的基础。研究表明，IgG3（+）β1AR自身抗体损害激动剂介导的G蛋白偶联，同时优先介导G蛋白非依赖性ERK激活。此外，它独特地将β受体阻滞剂偏向G蛋白偶联。IgG3（+）β1AR自身抗体的独特偏倚能力可能是患者获益的基础。