Sepsis is a major clinical challenge with unacceptably high mortality. The signal transducers and activators of transcription (STAT) family of transcription factors is known to activate critical mediators of cytokine responses, and, among this family, STAT3 is implicated to be a key transcription factor in both immunity and inflammatory pathways. We investigated whether in vivo introduction of synthetic double-stranded STAT3 decoy oligodeoxynucleotides (ODNs) can provide benefits for reducing organ injury and mortality in mice with cecal ligation and puncture (CLP)-induced polymicrobial sepsis. We found that STAT3 was rapidly activated in major end-organ tissues following CLP, which was accompanied by activation of the upstream kinase JAK2. Transfection of STAT3 decoy ODNs downregulated pro-inflammatory cytokine/chemokine overproduction in CLP mice. Moreover, STAT3 decoy ODN transfection significantly reduced the increases in tissue mRNAs and proteins of high mobility group box 1 (HMGB1) and strongly suppressed the excessive elevation in serum HMGB1 levels in CLP mice. Finally, STAT3 decoy ODN administration minimized the development of sepsis-driven major end-organ injury and led to a significant survival advantage in mice after CLP. Our results suggest a critical role of STAT3 in the sepsis pathophysiology and the potential usefulness of STAT3 decoy ODNs for sepsis gene therapy.

脓毒症是一项重大的临床挑战，死亡率高得令人无法接受。已知转录因子的信号转导和转录激活因子 (STAT) 家族可激活细胞因子反应的关键介质，并且在该家族中，STAT3 被认为是免疫和炎症途径中的关键转录因子。我们研究了在体内引入合成双链 STAT3 诱饵寡脱氧核苷酸 (ODN) 是否可以降低盲肠结扎和穿刺 (CLP) 诱导的多微生物败血症小鼠的器官损伤和死亡率。我们发现 STAT3 在 CLP 后在主要终末器官组织中迅速激活，同时伴随着上游激酶 JAK2 的激活。STAT3 诱饵 ODN 的转染下调了 CLP 小鼠中促炎细胞因子/趋化因子的过度产生。此外，STAT3 诱饵 ODN 转染显着降低了高迁移率组框 1 (HMGB1) 的组织 mRNA 和蛋白质的增加，并强烈抑制了 CLP 小鼠血清 HMGB1 水平的过度升高。最后，STAT3 诱饵 ODN 给药最大限度地减少了败血症驱动的主要终末器官损伤的发展，并导致 CLP 后小鼠的显着生存优势。我们的结果表明 STAT3 在脓毒症病理生理学中的关键作用以及 STAT3 诱饵 ODN 在脓毒症基因治疗中的潜在用途。STAT3 诱饵 ODN 转染显着降低了高迁移率组框 1 (HMGB1) 的组织 mRNA 和蛋白质的增加，并强烈抑制了 CLP 小鼠血清 HMGB1 水平的过度升高。最后，STAT3 诱饵 ODN 给药最大限度地减少了败血症驱动的主要终末器官损伤的发展，并导致 CLP 后小鼠的显着生存优势。我们的结果表明 STAT3 在脓毒症病理生理学中的关键作用以及 STAT3 诱饵 ODN 在脓毒症基因治疗中的潜在用途。STAT3 诱饵 ODN 转染显着降低了高迁移率组框 1 (HMGB1) 的组织 mRNA 和蛋白质的增加，并强烈抑制了 CLP 小鼠血清 HMGB1 水平的过度升高。最后，STAT3 诱饵 ODN 给药最大限度地减少了败血症驱动的主要终末器官损伤的发展，并导致 CLP 后小鼠的显着生存优势。我们的结果表明 STAT3 在脓毒症病理生理学中的关键作用以及 STAT3 诱饵 ODN 在脓毒症基因治疗中的潜在用途。