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Discrete coiled coil rotamers form within the EGFRvIII juxtamembrane domain.
Biochemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2020-09-17 , DOI: 10.1021/acs.biochem.0c00641 Deepto Mozumdar 1, 2 , Amy Doerner 1 , Justin Y Zhang 1 , Diane N Rafizadeh 1 , Alanna Schepartz 2
Biochemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2020-09-17 , DOI: 10.1021/acs.biochem.0c00641 Deepto Mozumdar 1, 2 , Amy Doerner 1 , Justin Y Zhang 1 , Diane N Rafizadeh 1 , Alanna Schepartz 2
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Mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) extracellular domain (ECD) are implicated in the development of glioblastoma multiforme (GBM), which is a highly aggressive form of brain cancer. Of particular interest to GBM is the EGFR variant known as EGFRvIII, which is distinguished by an in-frame deletion of exons 2–7, which encode ECD residues 6–273. Included within the deleted region is an autoinhibitory tether, whose absence, alongside unique disulfide interactions within the truncated ECD, supports assembly of a constitutively active asymmetric kinase dimer. Previous studies have shown that the binding of growth factors to the ECD of wild-type EGFR leads to the formation of two distinct coiled coil dimers in the cytoplasmic juxtamembrane (JM) segment, whose identities correlate with the downstream phenotype. One coiled coil contains leucine residues at the interhelix interface (EGF-type), whereas the other contains charged and polar side chains (TGF-α-type). It has been proposed that growth-factor-dependent structural changes in the ECD and adjacent transmembrane helix are transduced into distinct JM coiled coils. Here, we show that, in the absence of this growth-factor-induced signal, the JM of EGFRvIII adopts both EGF-type and TGF-α-type structures, providing direct evidence for this hypothesis. These studies confirm that the signals that define JM coiled coil identity begin within the ECD, and support a model in which growth-factor-induced conformational changes are transmitted from the ECD through the transmembrane helix to favor different coiled coil isomers within the JM.
中文翻译：
离散的卷曲螺旋旋转异构体在EGFRvIII近膜结构域内形成。
表皮生长因子受体（EGFR）细胞外结构域（ECD）中的突变与多形性胶质母细胞瘤（GBM）的发展有关，后者是脑癌的一种高度侵袭性形式。GBM特别感兴趣的是称为EGFRvIII的EGFR变体，其特征是在框内删除了编码ECD残基6-273的外显子2-7。缺失的区域中包括一个自抑制系链，它的缺失以及截短的ECD内独特的二硫键相互作用支持了组成型活性不对称激酶二聚体的组装。先前的研究表明，生长因子与野生型EGFR ECD的结合导致在胞质近膜（JM）区段中形成两个不同的卷曲螺旋二聚体，其身份与下游表型相关。一个盘绕的盘绕在螺旋间界面处含有亮氨酸残基（EGF型），而另一个盘绕的则含有带电荷的极性侧链（TGF-α型）。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有这种生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。而另一个包含带电和极性侧链（TGF-α型）。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有这种生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。而另一个包含带电和极性侧链（TGF-α型）。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有这种生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有该生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有这种生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。为该假设提供直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。为该假设提供直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。
更新日期：2020-10-21
中文翻译：
离散的卷曲螺旋旋转异构体在EGFRvIII近膜结构域内形成。
表皮生长因子受体（EGFR）细胞外结构域（ECD）中的突变与多形性胶质母细胞瘤（GBM）的发展有关，后者是脑癌的一种高度侵袭性形式。GBM特别感兴趣的是称为EGFRvIII的EGFR变体，其特征是在框内删除了编码ECD残基6-273的外显子2-7。缺失的区域中包括一个自抑制系链，它的缺失以及截短的ECD内独特的二硫键相互作用支持了组成型活性不对称激酶二聚体的组装。先前的研究表明，生长因子与野生型EGFR ECD的结合导致在胞质近膜（JM）区段中形成两个不同的卷曲螺旋二聚体，其身份与下游表型相关。一个盘绕的盘绕在螺旋间界面处含有亮氨酸残基（EGF型），而另一个盘绕的则含有带电荷的极性侧链（TGF-α型）。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有这种生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。而另一个包含带电和极性侧链（TGF-α型）。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有这种生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。而另一个包含带电和极性侧链（TGF-α型）。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有这种生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有该生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。已经提出，ECD和相邻的跨膜螺旋中依赖于生长因子的结构变化被转导成不同的JM盘绕的盘绕。在这里，我们表明，在没有这种生长因子诱导的信号的情况下，EGFRvIII的JM既采用EGF型也采用TGF-α型结构，为该假设提供了直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。为该假设提供直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。为该假设提供直接证据。这些研究证实，定义JM盘绕线圈身份的信号始于ECD内，并支持一个模型，其中生长因子诱导的构象变化从ECD穿过跨膜螺旋传递，从而有利于JM内的不同盘绕线圈异构体。
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