Clinically relevant methods are not available that prioritize and validate potential therapeutic targets for individual tumors, from the vast amount of tumor descriptive expression data. We established inducible transgene expression in clinically relevant patient-derived xenograft (PDX) models in vivo to fill this gap. With this technique at hand, we analyzed the role of the transcription factor Krüppel-like factor 4 (KLF4) in B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) PDX models at different disease stages. In competitive preclinical in vivo trials, we found that re-expression of wild type KLF4 reduced the leukemia load in PDX models of B-ALL, with the strongest effects being observed after conventional chemotherapy in minimal residual disease (MRD). A nonfunctional KLF4 mutant had no effect on this model. The re-expression of KLF4 sensitized tumor cells in the PDX model towards systemic chemotherapy in vivo. It is of major translational relevance that azacitidine upregulated KLF4 levels in the PDX model and a KLF4 knockout reduced azacitidine-induced cell death, suggesting that azacitidine can regulate KLF4 re-expression. These results support the application of azacitidine in patients with B-ALL as a therapeutic option to regulate KLF4. Genetic engineering of PDX models allows the examination of the function of dysregulated genes like KLF4 in a highly clinically relevant translational context, and it also enables the selection of therapeutic targets in individual tumors and links their functions to clinically available drugs, which will facilitate personalized treatment in the future.

中文翻译：

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体内 PDX 模型中的可诱导转基因表达将 KLF4 鉴定为 B-ALL 的治疗靶标。

从大量的肿瘤描述性表达数据中，临床相关方法无法优先考虑和验证单个肿瘤的潜在治疗靶点。我们在体内临床相关的患者衍生异种移植 (PDX) 模型中建立了可诱导的转基因表达，以填补这一空白。通过手头的这项技术，我们分析了转录因子 Krüppel 样因子 4 (KLF4) 在不同疾病阶段的 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) PDX 模型中的作用。在竞争性的临床前体内试验中，我们发现野生型 KLF4 的重新表达降低了 B-ALL 的 PDX 模型中的白血病负荷，在最小残留病 (MRD) 的常规化疗后观察到最强的效果。无功能的 KLF4 突变体对该模型没有影响。KLF4 的重新表达使 PDX 模型中的肿瘤细胞对体内全身化疗敏感。在 PDX 模型中阿扎胞苷上调 KLF4 水平和 KLF4 敲除减少了阿扎胞苷诱导的细胞死亡，这表明阿扎胞苷可以调节 KLF4 再表达，这具有重要的转化相关性。这些结果支持在 B-ALL 患者中应用阿扎胞苷作为调节 KLF4 的治疗选择。PDX 模型的基因工程允许在高度临床相关的翻译环境中检查 KLF4 等失调基因的功能，它还可以选择个体肿瘤中的治疗靶点并将其功能与临床可用药物联系起来，这将有助于个性化治疗在将来。在 PDX 模型中阿扎胞苷上调 KLF4 水平和 KLF4 敲除减少了阿扎胞苷诱导的细胞死亡，这表明阿扎胞苷可以调节 KLF4 再表达，这具有重要的转化相关性。这些结果支持在 B-ALL 患者中应用阿扎胞苷作为调节 KLF4 的治疗选择。PDX 模型的基因工程允许在高度临床相关的翻译环境中检查 KLF4 等失调基因的功能，它还可以选择个体肿瘤中的治疗靶点并将其功能与临床可用药物联系起来，这将有助于个性化治疗在将来。在 PDX 模型中阿扎胞苷上调 KLF4 水平和 KLF4 敲除减少了阿扎胞苷诱导的细胞死亡，这表明阿扎胞苷可以调节 KLF4 再表达，这具有重要的转化相关性。这些结果支持在 B-ALL 患者中应用阿扎胞苷作为调节 KLF4 的治疗选择。PDX 模型的基因工程允许在高度临床相关的翻译环境中检查 KLF4 等失调基因的功能，它还可以选择个体肿瘤中的治疗靶点并将其功能与临床可用药物联系起来，这将有助于个性化治疗在将来。表明阿扎胞苷可以调节 KLF4 的重新表达。这些结果支持在 B-ALL 患者中应用阿扎胞苷作为调节 KLF4 的治疗选择。PDX 模型的基因工程允许在高度临床相关的翻译环境中检查 KLF4 等失调基因的功能，它还可以选择个体肿瘤中的治疗靶点并将其功能与临床可用药物联系起来，这将有助于个性化治疗在将来。表明阿扎胞苷可以调节 KLF4 的重新表达。这些结果支持在 B-ALL 患者中应用阿扎胞苷作为调节 KLF4 的治疗选择。PDX 模型的基因工程允许在高度临床相关的翻译环境中检查 KLF4 等失调基因的功能，它还可以选择个体肿瘤中的治疗靶点并将其功能与临床可用药物联系起来，这将有助于个性化治疗在将来。