Hepatic fibrosis is a pathological response of the liver to a variety of chronic stimuli. Hepatic stellate cells (HSCs) are the major source of myofibroblasts in the liver. Follistatin like 1 (Fstl1) is a secreted glycoprotein induced by transforming growth factor-β1 (TGF-β1). However, the precise functions and regulation mechanisms of Fstl1 in liver fibrogenesis remains unclear. Hepatic stellate cell (HSC) line LX-2 stimulated by TGF-β1, primary culture of mouse HSCs and a model of liver fibrosis induced by CCl4 in mice was used to assess the effect of Fstl1 in vitro and in vivo. Here, we found that Fstl1 was significantly up regulated in human and mouse fibrotic livers, as well as activated HSCs. Haplodeficiency of Fstl1 or blockage of Fstl1 with a neutralizing antibody 22B6 attenuated CCl4-induced liver fibrosis in vivo. Fstl1 modulates TGF-β1 classic Samd2 and non-classic JNK signaling pathways. Knockdown of Fstl1 in HSCs significantly ameliorated cell activation, cell migration, chemokines C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) and C-X-C Motif Chemokine Ligand 8 (CXCL8) secretion and extracellular matrix (ECM) production, and also modulated microRNA-29a (miR29a) expression. Furthermore, we identified that Fstl1 was a target gene of miR29a. And TGF-β1 induction of Fstl1 expression was partially through down regulation of miR29a in HSCs. Our data suggests TGF-β1-miR29a-Fstl1 regulatory circuit plays a key role in regulation the HSC activation and ECM production, and targeting Fstl1 may be a strategy for the treatment of liver fibrosis.

中文翻译：

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靶向 Follistatin like 1 可通过 TGF-β1-miR29a 改善四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化。

肝纤维化是肝脏对多种慢性刺激的病理反应。肝星状细胞 (HSC) 是肝脏中肌成纤维细胞的主要来源。Follistatin like 1 (Fstl1) 是一种由转化生长因子-β1 (TGF-β1) 诱导的分泌型糖蛋白。然而，Fstl1 在肝纤维化中的确切功能和调控机制仍不清楚。使用 TGF-β1 刺激的肝星状细胞 (HSC) 系 LX-2、小鼠 HSC 的原代培养和 CCl4 诱导的小鼠肝纤维化模型来评估 Fstl1 的体外和体内作用。在这里，我们发现 Fstl1 在人和小鼠纤维化肝脏以及活化的 HSC 中显着上调。Fstl1 的单倍体缺陷或用中和抗体 22B6 阻断 Fstl1 在体内减弱了 CCl4 诱导的肝纤维化。Fstl1 调节 TGF-β1 经典 Samd2 和非经典 JNK 信号通路。HSC 中 Fstl1 的敲低显着改善了细胞活化、细胞迁移、趋化因子 CC Motif 趋化因子配体 2 (CCL2) 和 CXC Motif 趋化因子配体 8 (CXCL8) 的分泌和细胞外基质 (ECM) 的产生，并调节了 microRNA-29a (miR29a) 的表达. 此外，我们确定 Fstl1 是 miR29a 的靶基因。TGF-β1 诱导 Fstl1 表达部分是通过下调 HSC 中的 miR29a。我们的数据表明 TGF-β1-miR29a-Fstl1 调节回路在调节 HSC 激活和 ECM 产生中起关键作用，靶向 Fstl1 可能是治疗肝纤维化的一种策略。细胞迁移、趋化因子 CC 基序趋化因子配体 2 (CCL2) 和 CXC 基序趋化因子配体 8 (CXCL8) 分泌和细胞外基质 (ECM) 产生，以及调节 microRNA-29a (miR29a) 表达。此外，我们确定 Fstl1 是 miR29a 的靶基因。TGF-β1 诱导 Fstl1 表达部分是通过下调 HSC 中的 miR29a。我们的数据表明 TGF-β1-miR29a-Fstl1 调节回路在调节 HSC 激活和 ECM 产生中起关键作用，靶向 Fstl1 可能是治疗肝纤维化的一种策略。细胞迁移、趋化因子 CC 基序趋化因子配体 2 (CCL2) 和 CXC 基序趋化因子配体 8 (CXCL8) 分泌和细胞外基质 (ECM) 产生，以及调节 microRNA-29a (miR29a) 表达。此外，我们确定 Fstl1 是 miR29a 的靶基因。TGF-β1 诱导 Fstl1 表达部分是通过下调 HSC 中的 miR29a。我们的数据表明 TGF-β1-miR29a-Fstl1 调节回路在调节 HSC 激活和 ECM 产生中起关键作用，靶向 Fstl1 可能是治疗肝纤维化的一种策略。TGF-β1 诱导 Fstl1 表达部分是通过下调 HSC 中的 miR29a。我们的数据表明 TGF-β1-miR29a-Fstl1 调节回路在调节 HSC 激活和 ECM 产生中起关键作用，靶向 Fstl1 可能是治疗肝纤维化的一种策略。TGF-β1 诱导 Fstl1 表达部分是通过下调 HSC 中的 miR29a。我们的数据表明 TGF-β1-miR29a-Fstl1 调节回路在调节 HSC 激活和 ECM 产生中起关键作用，靶向 Fstl1 可能是治疗肝纤维化的一种策略。