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Discovery of Novel Pyrazolo[3,4-b] Pyridine Derivatives with Dual Activities of Vascular Remodeling Inhibition and Vasodilation for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-09-11 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01132 Liqing Hu 1, 2 , Lijun Li 3 , Qi Chang 1 , Songsen Fu 1 , Jia Qin 1 , Zhuo Chen 1 , Xiaohui Li 3 , Qinglian Liu 2 , Gaoyun Hu 1 , Qianbin Li 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-09-11 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01132 Liqing Hu 1, 2 , Lijun Li 3 , Qi Chang 1 , Songsen Fu 1 , Jia Qin 1 , Zhuo Chen 1 , Xiaohui Li 3 , Qinglian Liu 2 , Gaoyun Hu 1 , Qianbin Li 1
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Current pulmonary arterial hypertension (PAH) therapeutic strategies mainly focus on vascular relaxation with less emphasis on vascular remodeling, which results in poor prognosis. Hence, dual pathway regulators with vasodilation effect via soluble guanylate cyclase (sGC) stimulation and vascular remodeling regulation effect by AMP-activated protein kinase (AMPK) inhibition provide more advantages and potentialities. Herein, we designed and synthesized a series of novel pyrazolo[3,4-b] pyridine derivatives based on sGC stimulator and AMPK inhibitor scaffolds. In vitro, 2 exhibited moderate vasodilation activity and higher proliferation and migration suppressive effects compared to riociguat. In vivo, 2 significantly decreased right ventricular systolic pressure (RVSP), attenuated pulmonary artery medial thickness (PAMT), and right ventricular hypertrophy (RVH) in hypoxia-induced PAH rat models (i.g.). Given the unique advantages of significant vascular remodeling inhibition and moderate vascular relaxation based on the dual pathway regulation, we proposed 2 as a promising lead for anti-PAH drug discovery.
中文翻译：
发现具有抑制血管重构和血管舒张双重活性的新型吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物，可用于治疗肺动脉高压。
当前的肺动脉高压（PAH）治疗策略主要集中于血管舒张，而较少强调血管重塑，这导致预后不良。因此，通过可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激具有血管舒张作用的双重途径调节剂和通过AMP激活的蛋白激酶（AMPK）抑制作用的血管重塑调节作用提供了更多的优势和潜力。在这里，我们设计和合成了一系列基于sGC刺激物和AMPK抑制剂支架的新型吡唑并[3,4- b ]吡啶衍生物。在体外，与riociguat相比，2具有中等程度的血管舒张活性，并具有更高的增殖和迁移抑制作用。在体内，2在低氧诱导的PAH大鼠模型中，右心室收缩压（RVSP），肺动脉中膜厚度（PAMT）降低和右心室肥大（RVH）显着降低（ig）。鉴于基于双通路调节的显着血管重构抑制和适度血管松弛的独特优势，我们提出2作为抗PAH药物发现的有希望的先导。
更新日期：2020-10-08
中文翻译：
发现具有抑制血管重构和血管舒张双重活性的新型吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物，可用于治疗肺动脉高压。
当前的肺动脉高压（PAH）治疗策略主要集中于血管舒张，而较少强调血管重塑，这导致预后不良。因此，通过可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激具有血管舒张作用的双重途径调节剂和通过AMP激活的蛋白激酶（AMPK）抑制作用的血管重塑调节作用提供了更多的优势和潜力。在这里，我们设计和合成了一系列基于sGC刺激物和AMPK抑制剂支架的新型吡唑并[3,4- b ]吡啶衍生物。在体外，与riociguat相比，2具有中等程度的血管舒张活性，并具有更高的增殖和迁移抑制作用。在体内，2在低氧诱导的PAH大鼠模型中，右心室收缩压（RVSP），肺动脉中膜厚度（PAMT）降低和右心室肥大（RVH）显着降低（ig）。鉴于基于双通路调节的显着血管重构抑制和适度血管松弛的独特优势，我们提出2作为抗PAH药物发现的有希望的先导。
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