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Torin 2 Derivative, NCATS-SM3710, Has Potent Multistage Antimalarial Activity through Inhibition of P. falciparum Phosphatidylinositol 4-Kinase (Pf PI4KIIIβ)
ACS Pharmacology & Translational Science ( IF 4.9 ) Pub Date : 2020-09-11 , DOI: 10.1021/acsptsci.0c00078 Karthik Krishnan 1 , Peter Ziniel 1 , Hao Li 2 , Xiuli Huang 2 , Daniel Hupalo 3 , Nita Gombakomba 1 , Sandra Mendoza Guerrero 1 , Thoai Dotrang 1 , Xiao Lu 2 , Diana Caridha 4 , Anna R Sternberg 5 , Emma Hughes 2 , Wei Sun 2 , Daniel Y Bargieri 6 , Paul D Roepe 5 , Richard J Sciotti 4 , Matthew D Wilkerson 3 , Clifton L Dalgard 7, 8 , Gregory J Tawa 2 , Amy Q Wang 2 , Xin Xu 2 , Wei Zheng 2 , Philip E Sanderson 2 , Wenwei Huang 2 , Kim C Williamson 1
ACS Pharmacology & Translational Science ( IF 4.9 ) Pub Date : 2020-09-11 , DOI: 10.1021/acsptsci.0c00078 Karthik Krishnan 1 , Peter Ziniel 1 , Hao Li 2 , Xiuli Huang 2 , Daniel Hupalo 3 , Nita Gombakomba 1 , Sandra Mendoza Guerrero 1 , Thoai Dotrang 1 , Xiao Lu 2 , Diana Caridha 4 , Anna R Sternberg 5 , Emma Hughes 2 , Wei Sun 2 , Daniel Y Bargieri 6 , Paul D Roepe 5 , Richard J Sciotti 4 , Matthew D Wilkerson 3 , Clifton L Dalgard 7, 8 , Gregory J Tawa 2 , Amy Q Wang 2 , Xin Xu 2 , Wei Zheng 2 , Philip E Sanderson 2 , Wenwei Huang 2 , Kim C Williamson 1
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Drug resistance is a constant threat to malaria control efforts making it important to maintain a good pipeline of new drug candidates. Of particular need are compounds that also block transmission by targeting sexual stage parasites. Mature sexual stages are relatively resistant to all currently used antimalarials except the 8-aminoquinolines that are not commonly used due to potential side effects. Here, we synthesized a new Torin 2 derivative, NCATS-SM3710 with increased aqueous solubility and specificity for Plasmodium and demonstrate potent in vivo activity against all P. berghei life cycle stages. NCATS-SM3710 also has low nanomolar EC50s against in vitro cultured asexual P. falciparum parasites (0.38 ± 0.04 nM) and late stage gametocytes (5.77 ± 1 nM). Two independent NCATS-SM3710/Torin 2 resistant P. falciparum parasite lines produced by growth in sublethal Torin 2 concentrations both had genetic changes in PF3D7_0509800, annotated as a phosphatidylinositol 4 kinase (Pf PI4KIIIβ). One line had a point mutation in the putative active site (V1357G), and the other line had a duplication of a locus containing Pf PI4KIIIβ. Both lines were also resistant to other Pf PI4K inhibitors. In addition NCATS-SM3710 inhibited purified Pf PI4KIIIβ with an IC50 of 2.0 ± 0.30 nM. Together the results demonstrate that Pf PI4KIIIβ is the target of Torin 2 and NCATS-SM3710 and provide new options for potent multistage drug development.
中文翻译：
Torin 2 衍生物 NCATS-SM3710 通过抑制恶性疟原虫磷脂酰肌醇 4-激酶 (Pf PI4KIIIβ) 具有强大的多阶段抗疟活性
耐药性是对疟疾控制工作的持续威胁，因此保持良好的新候选药物管道非常重要。特别需要还通过靶向性阶段寄生虫来阻断传播的化合物。除了由于潜在副作用而不常用的 8-氨基喹啉外，成熟的性阶段对所有目前使用的抗疟药都具有相对抗性。在这里，我们合成了一种新的 Torin 2 衍生物 NCATS-SM3710，它具有更高的水溶性和对疟原虫的特异性，并证明了对所有伯氏疟原虫生命周期阶段的有效体内活性。NCATS-SM3710对体外培养的无性恶性疟原虫也具有低纳摩尔 EC 50 s寄生虫 (0.38 ± 0.04 nM) 和晚期配子体 (5.77 ± 1 nM)。两个独立的 NCATS-SM3710/Torin 2 抗性恶性疟原虫寄生虫系通过在亚致死 Torin 2 浓度下生长而产生，其 PF3D7_0509800 均具有遗传变化，注释为磷脂酰肌醇 4 激酶 ( Pf PI4KIIIβ)。一个品系在推定的活性位点 (V1357G) 中具有点突变，而另一品系具有包含Pf PI4KIIIβ的基因座的重复。这两个品系也对其他Pf PI4K 抑制剂具有抗性。此外，NCATS-SM3710以 2.0 ± 0.30 nM 的 IC 50抑制纯化的Pf PI4KIIIβ 。结果表明，Pf PI4KIIIβ 是 Torin 2 和 NCATS-SM3710 的目标，为有效的多阶段药物开发提供了新的选择。
更新日期：2020-10-11
中文翻译：
Torin 2 衍生物 NCATS-SM3710 通过抑制恶性疟原虫磷脂酰肌醇 4-激酶 (Pf PI4KIIIβ) 具有强大的多阶段抗疟活性
耐药性是对疟疾控制工作的持续威胁，因此保持良好的新候选药物管道非常重要。特别需要还通过靶向性阶段寄生虫来阻断传播的化合物。除了由于潜在副作用而不常用的 8-氨基喹啉外，成熟的性阶段对所有目前使用的抗疟药都具有相对抗性。在这里，我们合成了一种新的 Torin 2 衍生物 NCATS-SM3710，它具有更高的水溶性和对疟原虫的特异性，并证明了对所有伯氏疟原虫生命周期阶段的有效体内活性。NCATS-SM3710对体外培养的无性恶性疟原虫也具有低纳摩尔 EC 50 s寄生虫 (0.38 ± 0.04 nM) 和晚期配子体 (5.77 ± 1 nM)。两个独立的 NCATS-SM3710/Torin 2 抗性恶性疟原虫寄生虫系通过在亚致死 Torin 2 浓度下生长而产生，其 PF3D7_0509800 均具有遗传变化，注释为磷脂酰肌醇 4 激酶 ( Pf PI4KIIIβ)。一个品系在推定的活性位点 (V1357G) 中具有点突变，而另一品系具有包含Pf PI4KIIIβ的基因座的重复。这两个品系也对其他Pf PI4K 抑制剂具有抗性。此外，NCATS-SM3710以 2.0 ± 0.30 nM 的 IC 50抑制纯化的Pf PI4KIIIβ 。结果表明，Pf PI4KIIIβ 是 Torin 2 和 NCATS-SM3710 的目标，为有效的多阶段药物开发提供了新的选择。
京公网安备 11010802027423号