RATIONALE Cancer-associated mutations have the potential to generate neoantigens and elicit CD8 positive T cell dependent adaptive immune responses. There are currently no reports of CD8 positive T cells with specificity for neoepitopes generated by EGFR mutations, which are driver oncogenes in a subset of patients with lung cancer. OBJECTIVES To identify putative protective HLA class I allotypes that are predicted in silico to bind and present mutant EGFR generated peptides and associate the presence or absence of these alleles with clinical outcomes in lung adenocarcinoma. FINDINGS We identified 12 HLA class I alleles that fulfilled predefined criteria for being protective for EGFR p.L858R and 6 for EGFR p.E746_A750del, the two most common EGFR mutations in lung cancer. We validated the in silico predictions for peptide-HLA allele binding in vitro. A third (12 of 36) of mostly early stage lung adenocarcinoma patients in The Cancer Genome Atlas (TCGA) with either EGFR p.L858R or EGFR p.E746_A750del had at least one protective allele in their host genomes. Importantly, patients with protective alleles showed better disease-free (HR=0.20, 95% CI 0.05-0.78) and overall survival (HR=0.13, 95% CI 0.02-0.64) and this effect was independent from EGFR mutation type, stage, age and sex. CONCLUSIONS Our data demonstrate that clinical outcomes were improved in patients with EGFR mutation positive lung adenocarcinoma who harbored protective HLA class I alleles. Thus, immunity with specificity for mutant EGFR is possible in a subset of patients with early stage lung cancer and portends a better prognosis.

中文翻译：

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NSCLC中突变EGFR肽的HLA I类结合与改善的存活率相关

基本原理 癌症相关突变有可能产生新抗原并引发 CD8 阳性 T 细胞依赖性适应性免疫反应。目前没有关于对 EGFR 突变产生的新表位具有特异性的 CD8 阳性 T 细胞的报道，EGFR 突变是一部分肺癌患者的驱动癌基因。目的 鉴定推定的保护性 HLA I 类同种异型，这些同种异型被预测在计算机上结合并呈现突变 EGFR 产生的肽，并将这些等位基因的存在与否与肺腺癌的临床结果相关联。结果 我们鉴定了 12 个 HLA I 类等位基因，它们满足保护 EGFR p.L858R 的预定标准和 6 个保护 EGFR p.E746_A750del（肺癌中最常见的两种 EGFR 突变）的标准。我们验证了体外肽-HLA 等位基因结合的计算机预测。在癌症基因组图谱 (TCGA) 中，三分之一（36 名中的 12 名）患有 EGFR p.L858R 或 EGFR p.E746_A750del 的大多数早期肺腺癌患者的宿主基因组中至少有一个保护性等位基因。重要的是，具有保护性等位基因的患者表现出更好的无病生存期（HR=0.20, 95% CI 0.05-0.78）和总生存期（HR=0.13, 95% CI 0.02-0.64），并且这种效果独立于 EGFR 突变类型、阶段、年龄和性别。结论 我们的数据表明，具有保护性 HLA I 类等位基因的 EGFR 突变阳性肺腺癌患者的临床结果得到改善。因此，在一部分早期肺癌患者中，对突变 EGFR 具有特异性的免疫是可能的，并预示着更好的预后。在癌症基因组图谱 (TCGA) 中，三分之一（36 名中的 12 名）患有 EGFR p.L858R 或 EGFR p.E746_A750del 的大多数早期肺腺癌患者的宿主基因组中至少有一个保护性等位基因。重要的是，具有保护性等位基因的患者表现出更好的无病生存期（HR=0.20, 95% CI 0.05-0.78）和总生存期（HR=0.13, 95% CI 0.02-0.64），并且这种效果独立于 EGFR 突变类型、阶段、年龄和性别。结论 我们的数据表明，具有保护性 HLA I 类等位基因的 EGFR 突变阳性肺腺癌患者的临床结果得到改善。因此，在一部分早期肺癌患者中，对突变 EGFR 具有特异性的免疫是可能的，并预示着更好的预后。在癌症基因组图谱 (TCGA) 中，三分之一（36 名中的 12 名）患有 EGFR p.L858R 或 EGFR p.E746_A750del 的大多数早期肺腺癌患者的宿主基因组中至少有一个保护性等位基因。重要的是，具有保护性等位基因的患者表现出更好的无病生存期（HR=0.20, 95% CI 0.05-0.78）和总生存期（HR=0.13, 95% CI 0.02-0.64），并且这种效果独立于 EGFR 突变类型、阶段、年龄和性别。结论 我们的数据表明，具有保护性 HLA I 类等位基因的 EGFR 突变阳性肺腺癌患者的临床结果得到改善。因此，在一部分早期肺癌患者中，对突变 EGFR 具有特异性的免疫是可能的，并预示着更好的预后。