How a cell determines a given phenotype upon damaged DNA is an open problem. Cell fate decisions happen at cell cycle checkpoints and it is becoming clearer that the p53 pathway is a major regulator of cell fate decisions involving apoptosis or senescence upon DNA damage, especially at G1/S. However, recent results suggest that this pathway is also involved in autophagy induction upon DNA damage. To our knowledge, in this work we propose the first model of the DNA damage-induced G1/S checkpoint contemplating the decision between three phenotypes: apoptosis, senescence, and autophagy. The Boolean model is proposed based on experiments with U87 glioblastoma cells using the transfection of miR-16 that can induce a DNA damage response. The wild-type case of the model shows that DNA damage induces the checkpoint and the coexistence of the three phenotypes (tristable dynamics), each with a different probability. We also predict that the positive feedback involving ATM, miR-16, and Wip1 has an influence on the tristable state. The model predictions were compared to experiments of gain and loss of function in other three different cell lines (MCF-7, A549, and U2OS) presenting agreement. For p53-deficient cell lines such as HeLa, H1299, and PC-3, our model contemplates the experimental observation that the alternative AMPK pathway can compensate this deficiency. We conclude that at the G1/S checkpoint the p53 pathway (or, in its absence, the AMPK pathway) can regulate the induction of different phenotypes in a stochastic manner in the U87 cell line and others.

细胞如何根据受损的DNA确定给定的表型是一个悬而未决的问题。细胞命运决定发生在细胞周期检查点，并且越来越清楚的是，p53途径是细胞命运决定的主要调节剂，涉及DNA损伤时的凋亡或衰老，尤其是在G1 / S时。但是，最近的结果表明，该途径也与DNA损伤时的自噬诱导有关。据我们所知，在这项工作中，我们提出了DNA损伤诱导的G1 / S检查点的第一个模型，该模型考虑了三种表型之间的决定：细胞凋亡，衰老和自噬。布尔模型是基于U87胶质母细胞瘤细胞的实验而提出的，该实验使用了可诱导DNA损伤反应的miR-16转染。该模型的野生型病例表明，DNA损伤诱导了三种不同表型的检查点和共存（三稳态动力学）。我们还预测涉及ATM，miR-16和Wip1的正反馈会对三稳态产生影响。将模型预测结果与其他三种表现一致的不同细胞系（MCF-7，A549和U2OS）中功能获得和丧失的实验进行了比较。对于HeLa，H1299和PC-3等p53缺陷细胞系，我们的模型考虑了实验观察，即替代性AMPK途径可以弥补这一缺陷。我们得出的结论是，在G1 / S检查点，p53途径（或缺少它的AMPK途径）可以以随机的方式调节U87细胞系和其他细胞系对不同表型的诱导。每个都有不同的概率。我们还预测涉及ATM，miR-16和Wip1的正反馈会对三稳态产生影响。将模型预测结果与其他三种表现一致的不同细胞系（MCF-7，A549和U2OS）中功能获得和丧失的实验进行了比较。对于HeLa，H1299和PC-3等p53缺陷细胞系，我们的模型考虑了实验观察，即替代性AMPK途径可以弥补这一缺陷。我们得出的结论是，在G1 / S检查点，p53途径（或者在不存在AMPK途径的情况下）可以以随机的方式调节U87细胞系和其他细胞系对不同表型的诱导。每个都有不同的概率。我们还预测涉及ATM，miR-16和Wip1的正反馈会对三稳态产生影响。将模型预测结果与其他三种表现一致的不同细胞系（MCF-7，A549和U2OS）中功能获得和丧失的实验进行了比较。对于HeLa，H1299和PC-3等p53缺陷细胞系，我们的模型考虑了实验观察，即替代性AMPK途径可以弥补这一缺陷。我们得出的结论是，在G1 / S检查点，p53途径（或者在不存在AMPK途径的情况下）可以以随机的方式调节U87细胞系和其他细胞系对不同表型的诱导。将模型预测结果与其他三种表现一致的不同细胞系（MCF-7，A549和U2OS）中功能获得和丧失的实验进行了比较。对于HeLa，H1299和PC-3等p53缺陷细胞系，我们的模型考虑了实验观察，即替代性AMPK途径可以弥补这一缺陷。我们得出的结论是，在G1 / S检查点，p53途径（或者在不存在AMPK途径的情况下）可以以随机的方式调节U87细胞系和其他细胞系对不同表型的诱导。将模型预测结果与其他三种表现一致的不同细胞系（MCF-7，A549和U2OS）中功能获得和丧失的实验进行了比较。对于HeLa，H1299和PC-3等p53缺陷细胞系，我们的模型考虑了实验观察，即替代性AMPK途径可以弥补这一缺陷。我们得出的结论是，在G1 / S检查点，p53途径（或者在不存在AMPK途径的情况下）可以以随机的方式调节U87细胞系和其他细胞系对不同表型的诱导。我们的模型考虑了实验观察，即替代的AMPK途径可以弥补这一缺陷。我们得出的结论是，在G1 / S检查点，p53途径（或者在不存在AMPK途径的情况下）可以以随机的方式调节U87细胞系和其他细胞系对不同表型的诱导。我们的模型考虑了实验观察，即替代的AMPK途径可以弥补这一缺陷。我们得出的结论是，在G1 / S检查点，p53途径（或缺少它的AMPK途径）可以以随机的方式调节U87细胞系和其他细胞系对不同表型的诱导。