ABSTRACT

The small n, Sequential, Multiple Assignment, Randomized Trial (snSMART) is a two-stage clinical trial design for rare diseases motivated by the comparison of three active treatments for isolated skin vasculitis in the ongoing clinical trial ARAMIS (a randomized multicenter study for isolated skin vasculitis, NCT09239573). In Stage 1, all patients are randomized to one of three treatments. In Stage 2, patients who respond to their initial treatment receive the same treatment again, while those who fail to respond are re-randomized to one of the two remaining treatments. A Bayesian method for estimating the response rate of each individual treatment in a three-arm snSMART demonstrated efficiency gains for a given sample size relative to other existing frequentist approaches. However, these efficiency gains are dependent upon knowing how many subjects are required to determine a specific difference in the treatment response rates. Because few sample size calculation methods for snSMARTs exist, we propose a Bayesian sample size calculation for an snSMART designed to distinguish the best treatment from the second-best treatment. Although our methods are based on asymptotic approximations, we demonstrate via simulations that our proposed sample size calculation approach produces the desired statistical power, even in small samples. Moreover, our methods and applet produce sample sizes quickly, thereby saving time relative to using simulations to determine the appropriate sample size. We compare our proposed sample size to an existing frequentist method based upon a weighted $Z$-statistic and demonstrate that the Bayesian method requires far fewer patients than the frequentist method for a study with the same design parameters.

摘要

小 n、顺序、多重分配、随机试验 (snSMART) 是一项针对罕见疾病的两阶段临床试验设计，其动机是在正在进行的临床试验 ARAMIS（一项针对孤立性皮肤血管炎的随机多中心研究）中对孤立性皮肤血管炎的三种有效治疗方法进行比较。皮肤血管炎，NCT09239573）。在第 1 阶段，所有患者都被随机分配到三种治疗中的一种。在第 2 阶段，对初始治疗有反应的患者再次接受相同的治疗，而那些没有反应的患者将重新随机分配到剩余的两种治疗中的一种。用于估计三臂 snSMART 中每个单独治疗的响应率的贝叶斯方法证明了相对于其他现有频率论方法在给定样本量下的效率增益。然而，这些效率增益取决于了解需要多少受试者才能确定治疗反应率的特定差异。由于很少有用于 snSMART 的样本量计算方法，我们提出了一种用于 snSMART 的贝叶斯样本量计算，旨在区分最佳治疗和次佳治疗。尽管我们的方法基于渐近近似，但我们通过模拟证明了我们提出的样本量计算方法即使在小样本中也能产生所需的统计功效。此外，我们的方法和小程序可以快速生成样本大小，从而相对于使用模拟来确定适当的样本大小节省了时间。我们将我们提出的样本量与基于加权的现有频率论方法进行比较 由于很少有用于 snSMART 的样本量计算方法，我们提出了一种用于 snSMART 的贝叶斯样本量计算，旨在区分最佳治疗和次佳治疗。尽管我们的方法基于渐近近似，但我们通过模拟证明了我们提出的样本量计算方法即使在小样本中也能产生所需的统计功效。此外，我们的方法和小程序可以快速生成样本大小，从而相对于使用模拟来确定适当的样本大小节省了时间。我们将我们提出的样本量与基于加权的现有频率论方法进行比较 由于很少有用于 snSMART 的样本量计算方法，我们提出了一种用于 snSMART 的贝叶斯样本量计算，旨在区分最佳治疗和次佳治疗。尽管我们的方法基于渐近近似，但我们通过模拟证明了我们提出的样本量计算方法即使在小样本中也能产生所需的统计功效。此外，我们的方法和小程序可以快速生成样本大小，从而相对于使用模拟来确定适当的样本大小节省了时间。我们将我们提出的样本量与基于加权的现有频率论方法进行比较 尽管我们的方法基于渐近近似，但我们通过模拟证明了我们提出的样本量计算方法即使在小样本中也能产生所需的统计功效。此外，我们的方法和小程序可以快速生成样本大小，从而相对于使用模拟来确定适当的样本大小节省了时间。我们将我们提出的样本量与基于加权的现有频率论方法进行比较 尽管我们的方法基于渐近近似，但我们通过模拟证明了我们提出的样本量计算方法即使在小样本中也能产生所需的统计功效。此外，我们的方法和小程序可以快速生成样本大小，从而相对于使用模拟来确定适当的样本大小节省了时间。我们将我们提出的样本量与基于加权的现有频率论方法进行比较$Z$- 统计并证明对于具有相同设计参数的研究，贝叶斯方法需要的患者比频率论方法少得多。