Drug repositioning is an important approach for drug discovery. Computational drug repositioning approaches typically use a gene signature to represent a particular disease and connect the gene signature with drug perturbation profiles. Although disease samples, especially from cancer, may be heterogeneous, most existing methods consider them as a homogeneous set to identify differentially expressed genes (DEGs)for further determining a gene signature. As a result, some genes that should be in a gene signature may be averaged off. In this study, we propose a new framework to identify gene signatures for cancer drug repositioning based on sample clustering (GS4CDRSC). GS4CDRSC first groups samples into several clusters based on their gene expression profiles. Second, an existing method is applied to the samples in each cluster for generating a list of DEGs. Then a weighting approach is used to identify an intergrated gene signature from all the lists of DEGs. The integrated gene signature is used to connect with drug perturbation profiles in the Connectivity Map (CMap)database to generate a list of drug candidates. GS4CDRSC has been tested with several cancer datasets and existing methods. The computational results show that GS4CDRSC outperforms those methods without the sample clustering and weighting approaches in terms of both number and rate of predicted known drugs for specific cancers.

中文翻译：

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基于样本聚类识别癌症药物重新定位的基因特征

药物重新定位是药物发现的重要途径。计算药物重新定位方法通常使用基因特征来表示特定疾病并将基因特征与药物扰动谱联系起来。尽管疾病样本，尤其是癌症样本，可能是异质的，但大多数现有方法将它们视为同质集，以识别差异表达基因 (DEG)，以进一步确定基因特征。结果，应该在基因签名中的一些基因可能会被平均化。在这项研究中，我们提出了一个新的框架来识别基于样本聚类（GS4CDRSC）的癌症药物重新定位的基因特征。GS4CDRSC 首先根据样本的基因表达谱将样本分成几个簇。第二，将现有方法应用于每个集群中的样本以生成 DEG 列表。然后使用加权方法从所有 DEG 列表中识别综合基因特征。集成的基因签名用于连接连接图 (CMap) 数据库中的药物扰动配置文件，以生成候选药物列表。GS4CDRSC 已经用几个癌症数据集和现有方法进行了测试。计算结果表明，就特定癌症的预测已知药物的数量和比率而言，GS4CDRSC 在没有样本聚类和加权方法的情况下优于那些方法。集成的基因签名用于连接连接图 (CMap) 数据库中的药物扰动配置文件，以生成候选药物列表。GS4CDRSC 已经用几个癌症数据集和现有方法进行了测试。计算结果表明，就特定癌症的预测已知药物的数量和比率而言，GS4CDRSC 在没有样本聚类和加权方法的情况下优于那些方法。集成的基因签名用于连接连接图 (CMap) 数据库中的药物扰动配置文件，以生成候选药物列表。GS4CDRSC 已经用几个癌症数据集和现有方法进行了测试。计算结果表明，就特定癌症的预测已知药物的数量和比率而言，GS4CDRSC 在没有样本聚类和加权方法的情况下优于那些方法。