Scavenger receptors are a superfamily of membrane-bound receptors that recognize both self and nonself targets. Scavenger receptor class A (SR-A) has five known members (SCARA1 to -5 or SR-A1 to -A5), which are type II transmembrane proteins that form homotrimers on the cell surface. SR-A members recognize various ligands and are involved in multiple biological pathways. Among them, SCARA5 can function as a ferritin receptor; however, the interaction between SCARA5 and ferritin has not been fully characterized. Here, we determine the crystal structures of the C-terminal scavenger receptor cysteine-rich (SRCR) domain of both human and mouse SCARA5 at 1.7 and 2.5 Å resolution, respectively, revealing three Ca2+-binding sites on the surface. Using biochemical assays, we show that the SRCR domain of SCARA5 recognizes ferritin in a Ca2+-dependent manner, and both L- and H-ferritin can be recognized by SCARA5 through the SRCR domain. Furthermore, the potential binding region of SCARA5 on the surface of ferritin is explored by mutagenesis studies. We also examine the interactions of ferritin with other SR-A members and find that SCARA1 (SR-A1, CD204) and MARCO (SR-A2, SCARA2), which are highly expressed on macrophages, also interact with ferritin. By contrast, SCARA3 and SCARA4, the two SR-A members without the SRCR domain, have no detectable binding with ferritin. Overall, these results provide a mechanistic view regarding the interactions between the SR-A members and ferritin that may help to understand the regulation of ferritin homeostasis by scavenger receptors.

中文翻译：

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铁蛋白与清道夫受体 A 类成员的相互作用。

清道夫受体是膜结合受体的超家族，可识别自身和非自身目标。A 类清道夫受体 (SR-A) 有五个已知成员（SCARA1 至 -5 或 SR-A1 至 -A5），它们是在细胞表面形成同源三聚体的 II 型跨膜蛋白。SR-A 成员识别各种配体并参与多种生物学途径。其中，SCARA5可作为铁蛋白受体；然而，SCARA5 和铁蛋白之间的相互作用尚未完全表征。在这里，我们分别以 1.7 和 2.5 Å 的分辨率确定了人类和小鼠 SCARA5 的 C 端清道夫受体富含半胱氨酸 (SRCR) 域的晶体结构，揭示了表面上的三个 Ca2+ 结合位点。使用生化分析，我们表明 SCARA5 的 SRCR 结构域以 Ca2+ 依赖性方式识别铁蛋白，并且 SCARA5 可以通过 SRCR 结构域识别 L-和 H-铁蛋白。此外，通过诱变研究探索了铁蛋白表面 SCARA5 的潜在结合区域。我们还检查了铁蛋白与其他 SR-A 成员的相互作用，发现在巨噬细胞上高度表达的 SCARA1（SR-A1、CD204）和 MARCO（SR-A2、SCARA2）也与铁蛋白相互作用。相比之下，SCARA3 和 SCARA4 这两个没有 SRCR 结构域的 SR-A 成员与铁蛋白没有可检测的结合。总体而言，这些结果提供了关于 SR-A 成员与铁蛋白之间相互作用的机制观点，可能有助于了解清道夫受体对铁蛋白稳态的调节。SCARA5 可以通过 SRCR 结构域识别 L-和 H-铁蛋白。此外，通过诱变研究探索了铁蛋白表面 SCARA5 的潜在结合区域。我们还检查了铁蛋白与其他 SR-A 成员的相互作用，发现在巨噬细胞上高度表达的 SCARA1（SR-A1、CD204）和 MARCO（SR-A2、SCARA2）也与铁蛋白相互作用。相比之下，SCARA3 和 SCARA4 这两个没有 SRCR 结构域的 SR-A 成员与铁蛋白没有可检测的结合。总体而言，这些结果提供了关于 SR-A 成员与铁蛋白之间相互作用的机制观点，可能有助于了解清道夫受体对铁蛋白稳态的调节。SCARA5 可以通过 SRCR 结构域识别 L-和 H-铁蛋白。此外，通过诱变研究探索了铁蛋白表面 SCARA5 的潜在结合区域。我们还检查了铁蛋白与其他 SR-A 成员的相互作用，发现在巨噬细胞上高度表达的 SCARA1（SR-A1、CD204）和 MARCO（SR-A2、SCARA2）也与铁蛋白相互作用。相比之下，SCARA3 和 SCARA4 这两个没有 SRCR 结构域的 SR-A 成员与铁蛋白没有可检测的结合。总体而言，这些结果提供了关于 SR-A 成员与铁蛋白之间相互作用的机制观点，可能有助于了解清道夫受体对铁蛋白稳态的调节。通过诱变研究探索了铁蛋白表面 SCARA5 的潜在结合区域。我们还检查了铁蛋白与其他 SR-A 成员的相互作用，发现在巨噬细胞上高度表达的 SCARA1（SR-A1、CD204）和 MARCO（SR-A2、SCARA2）也与铁蛋白相互作用。相比之下，SCARA3 和 SCARA4 这两个没有 SRCR 结构域的 SR-A 成员与铁蛋白没有可检测的结合。总体而言，这些结果提供了关于 SR-A 成员与铁蛋白之间相互作用的机制观点，可能有助于了解清道夫受体对铁蛋白稳态的调节。通过诱变研究探索了铁蛋白表面 SCARA5 的潜在结合区域。我们还检查了铁蛋白与其他 SR-A 成员的相互作用，发现在巨噬细胞上高度表达的 SCARA1（SR-A1、CD204）和 MARCO（SR-A2、SCARA2）也与铁蛋白相互作用。相比之下，SCARA3 和 SCARA4 这两个没有 SRCR 结构域的 SR-A 成员与铁蛋白没有可检测的结合。总体而言，这些结果提供了关于 SR-A 成员与铁蛋白之间相互作用的机制观点，可能有助于了解清道夫受体对铁蛋白稳态的调节。相比之下，SCARA3 和 SCARA4 这两个没有 SRCR 结构域的 SR-A 成员与铁蛋白没有可检测的结合。总体而言，这些结果提供了关于 SR-A 成员与铁蛋白之间相互作用的机制观点，可能有助于了解清道夫受体对铁蛋白稳态的调节。相比之下，SCARA3 和 SCARA4 这两个没有 SRCR 结构域的 SR-A 成员与铁蛋白没有可检测的结合。总体而言，这些结果提供了关于 SR-A 成员与铁蛋白之间相互作用的机制观点，可能有助于了解清道夫受体对铁蛋白稳态的调节。