Indoleamine 2, 3-dioxygenase-1 (IDO1) is a promising target for immunotherapy in bladder cancer (BC). IDO1 breaks-down tryptophan to generate kynurenine derivatives, which may activate the aryl hydrocarbon receptor (AHR). AHR is an important target for carcinogens, but its association with BC progression was unknown. Two IDO1 inhibitors used in clinical trials are 1-methyl-D-tryptophan (MT) and INCB240360. Because MT is an aromatic hydrocarbon, it may be a ligand for AHR. We hypothesized that AHR could be associated with BC progression and that MT could activate AHR in BC. BC patients (n = 165) were selected from the Gene Expression Omnibus database. A cut-off point for relative expression of AHR and cytochrome 450 enzymes (CYP1A1, CYP1A2, and CYP1B1; markers of AHR activation) was determined to compare with the grade, stage, and tumor progression. For in vitro experiments, RT4 (grade 1) and T24 (grade 3) BC cells were incubated with MT and INCB240360 to evaluate the expression of AHR and CYP1A1. AHR activation was associated with grade, stage, and progression of BC. T24 cells express more CYP1A1 than RT4 cells. Although IDO1 expression and kynurenine production are elevated in T24 cells concomitantly to CYP1A1 expression, IDO1 inhibitors were not able to decrease CYP1A1 expression, in contrast, MT significantly increased it in both cell lines. In conclusion, it is rational to inhibit IDO1 in BC, among other factors because it contributes to AHR activation. However, MT needs to be carefully evaluated for BC because it is an AHR pathway agonist independently of its effects on IDO1.

中文翻译：

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1-甲基-D-色氨酸激活芳烃受体，这是一种与膀胱癌进展相关的途径。

Indoleamine 2, 3-dioxygenase-1 (IDO1) 是膀胱癌 (BC) 免疫治疗的一个有希望的靶点。IDO1 分解色氨酸以生成犬尿氨酸衍生物，其可激活芳烃受体 (AHR)。AHR 是致癌物的重要靶点，但其与 BC 进展的关联尚不清楚。临床试验中使用的两种 IDO1 抑制剂是 1-甲基-D-色氨酸 (MT) 和 INCB240360。因为 MT 是一种芳香烃，它可能是 AHR 的配体。我们假设 AHR 可能与 BC 进展相关，并且 MT 可以激活 BC 中的 AHR。BC 患者（n = 165）选自基因表达综合数据库。确定了 AHR 和细胞色素 450 酶（CYP1A1、CYP1A2 和 CYP1B1；AHR 激活的标志物）相对表达的分界点，以与分级、分期和肿瘤进展进行比较。对于体外实验，RT4（1 级）和 T24（3 级）BC 细胞与 MT 和 INCB240360 一起孵育以评估 AHR 和 CYP1A1 的表达。AHR 激活与 BC 的等级、阶段和进展相关。T24 细胞比 RT4 细胞表达更多的 CYP1A1。尽管 T24 细胞中 IDO1 的表达和犬尿氨酸的产生与 CYP1A1 的表达同时升高，但 IDO1 抑制剂不能降低 CYP1A1 的表达，相反，MT 在两种细胞系中都显着增加了它。总之，在 BC 中抑制 IDO1 是合理的，因为它有助于 AHR 激活。然而，MT 需要仔细评估 BC，因为它是一种 AHR 通路激动剂，独立于其对 IDO1 的影响。RT4（1 级）和 T24（3 级）BC 细胞与 MT 和 INCB240360 一起孵育以评估 AHR 和 CYP1A1 的表达。AHR 激活与 BC 的等级、阶段和进展相关。T24 细胞比 RT4 细胞表达更多的 CYP1A1。尽管 T24 细胞中 IDO1 的表达和犬尿氨酸的产生与 CYP1A1 的表达同时升高，但 IDO1 抑制剂不能降低 CYP1A1 的表达，相反，MT 在两种细胞系中都显着增加了它。总之，在 BC 中抑制 IDO1 是合理的，因为它有助于 AHR 激活。然而，MT 需要仔细评估 BC，因为它是一种 AHR 通路激动剂，独立于其对 IDO1 的影响。RT4（1 级）和 T24（3 级）BC 细胞与 MT 和 INCB240360 一起孵育以评估 AHR 和 CYP1A1 的表达。AHR 激活与 BC 的等级、阶段和进展相关。T24 细胞比 RT4 细胞表达更多的 CYP1A1。尽管 T24 细胞中 IDO1 的表达和犬尿氨酸的产生与 CYP1A1 的表达同时升高，但 IDO1 抑制剂不能降低 CYP1A1 的表达，相反，MT 在两种细胞系中都显着增加了它。总之，在 BC 中抑制 IDO1 是合理的，因为它有助于 AHR 激活。然而，MT 需要仔细评估 BC，因为它是一种 AHR 通路激动剂，独立于其对 IDO1 的影响。T24 细胞比 RT4 细胞表达更多的 CYP1A1。尽管 T24 细胞中 IDO1 的表达和犬尿氨酸的产生与 CYP1A1 的表达同时升高，但 IDO1 抑制剂不能降低 CYP1A1 的表达，相反，MT 在两种细胞系中都显着增加了它。总之，在 BC 中抑制 IDO1 是合理的，因为它有助于 AHR 激活。然而，MT 需要仔细评估 BC，因为它是一种 AHR 通路激动剂，独立于其对 IDO1 的影响。T24 细胞比 RT4 细胞表达更多的 CYP1A1。尽管 T24 细胞中 IDO1 的表达和犬尿氨酸的产生与 CYP1A1 的表达同时升高，但 IDO1 抑制剂不能降低 CYP1A1 的表达，相反，MT 在两种细胞系中都显着增加了它。总之，在 BC 中抑制 IDO1 是合理的，因为它有助于 AHR 激活。然而，MT 需要仔细评估 BC，因为它是一种 AHR 通路激动剂，独立于其对 IDO1 的影响。在其他因素中，因为它有助于 AHR 激活。然而，MT 需要仔细评估 BC，因为它是一种 AHR 通路激动剂，独立于其对 IDO1 的影响。在其他因素中，因为它有助于 AHR 激活。然而，MT 需要仔细评估 BC，因为它是一种 AHR 通路激动剂，独立于其对 IDO1 的影响。