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Benzoxaboroles: New Potent Inhibitors of the Carbonic Anhydrases of the Pathogenic Bacterium Vibrio cholerae
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-09-09 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00403 Alessandro Bonardi 1, 2 , Alessio Nocentini 2, 3 , Roberta Cadoni 3 , Sonia Del Prete 4 , Pascal Dumy 3 , Clemente Capasso 4 , Paola Gratteri 2 , Claudiu T Supuran 1 , Jean-Yves Winum 3
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-09-09 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00403 Alessandro Bonardi 1, 2 , Alessio Nocentini 2, 3 , Roberta Cadoni 3 , Sonia Del Prete 4 , Pascal Dumy 3 , Clemente Capasso 4 , Paola Gratteri 2 , Claudiu T Supuran 1 , Jean-Yves Winum 3
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A series of urea/thiourea substituted benzoxaboroles was investigated for the inhibition of the three carbonic anhydrases encoded by Vibrio cholerae (VchCAα, VchCAβ, and VchCAγ). In particular, benzoxaborole derivatives were here first assayed for the inhibition of a γ-class CA, extending the panel of CA classes that benzoxaboroles efficiently target beyond α and β. Inhibition profiles demonstrated that VchCAα was significantly more inhibited compared to VchCAγ and, in turn, more efficiently modulated than VchCAβ. Among the many selective benzoxaborole ligands detected against VchCAα over the off-target hCA II, compound 18, a p-NO2-phenylthiourea derivative, even exhibited a fully selective inhibition profile against the three VchCAs over hCA II. A comprehensive ligand/target interaction study was performed in silico for all three VchCA isoforms providing the first molecular modeling investigation with inhibitors of a γ-class CA to the best of our knowledge. The present study reinforces the rationale behind the use of benzoxaboroles as innovative antibacterial agents with a new mechanism of action, furnishing suggestions for the rational design of new potent and selective inhibitors targeting V. cholerae CAs over human off-target ones.
中文翻译：
Benzoxaboroles：霍乱弧菌碳酸酐酶的新型强效抑制剂
研究了一系列尿素/硫脲取代的苯并氧杂环戊烷对霍乱弧菌编码的三种碳酸酐酶（VchCAα、VchCAβ 和 VchCAγ）的抑制作用。特别是，苯并恶唑衍生物在这里首先被测定对 γ 类 CA 的抑制，将苯并恶唑类有效靶向的 CA 类扩展到 α 和 β 之外。抑制曲线表明，与 VchCAγ 相比，VchCAα 受到的抑制显着更多，反过来，比 VchCAβ 更有效地调节。在针对 VchCAα 检测到的许多选择性苯并氧杂硼配体中，通过脱靶 hCA II，化合物18，p -NO 2-苯基硫脲衍生物，甚至表现出对三种 VchCA 的完全选择性抑制作用超过 hCA II。据我们所知，对所有三种 VchCA 亚型进行了全面的配体/靶标相互作用研究，提供了第一次使用 γ 类 CA 抑制剂的分子建模研究。本研究强化了使用苯并恶唑作为具有新作用机制的创新抗菌剂背后的基本原理，为合理设计针对霍乱弧菌CA 而非人类脱靶 CA的新型强效选择性抑制剂提供建议。
更新日期：2020-11-12
中文翻译：
Benzoxaboroles：霍乱弧菌碳酸酐酶的新型强效抑制剂
研究了一系列尿素/硫脲取代的苯并氧杂环戊烷对霍乱弧菌编码的三种碳酸酐酶（VchCAα、VchCAβ 和 VchCAγ）的抑制作用。特别是，苯并恶唑衍生物在这里首先被测定对 γ 类 CA 的抑制，将苯并恶唑类有效靶向的 CA 类扩展到 α 和 β 之外。抑制曲线表明，与 VchCAγ 相比，VchCAα 受到的抑制显着更多，反过来，比 VchCAβ 更有效地调节。在针对 VchCAα 检测到的许多选择性苯并氧杂硼配体中，通过脱靶 hCA II，化合物18，p -NO 2-苯基硫脲衍生物，甚至表现出对三种 VchCA 的完全选择性抑制作用超过 hCA II。据我们所知，对所有三种 VchCA 亚型进行了全面的配体/靶标相互作用研究，提供了第一次使用 γ 类 CA 抑制剂的分子建模研究。本研究强化了使用苯并恶唑作为具有新作用机制的创新抗菌剂背后的基本原理，为合理设计针对霍乱弧菌CA 而非人类脱靶 CA的新型强效选择性抑制剂提供建议。
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