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Silicon-Containing Neurotensin Analogues as Radiopharmaceuticals for NTS1-Positive Tumors Imaging.
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2020-09-04 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.0c00419 Roberto Fanelli 1 , Adrien Chastel 2, 3 , Santo Previti 1 , Elif Hindié 2, 3 , Delphine Vimont 2 , Paolo Zanotti-Fregonara 4 , Philippe Fernandez 2, 3 , Philippe Garrigue 5, 6 , Frédéric Lamare 2, 3 , Romain Schollhammer 2, 3 , Laure Balasse 5 , Benjamin Guillet 5, 6 , Emmanuelle Rémond 1 , Clément Morgat 2, 3 , Florine Cavelier 1
Bioconjugate Chemistry ( IF 4.0 ) Pub Date : 2020-09-04 , DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.0c00419 Roberto Fanelli 1 , Adrien Chastel 2, 3 , Santo Previti 1 , Elif Hindié 2, 3 , Delphine Vimont 2 , Paolo Zanotti-Fregonara 4 , Philippe Fernandez 2, 3 , Philippe Garrigue 5, 6 , Frédéric Lamare 2, 3 , Romain Schollhammer 2, 3 , Laure Balasse 5 , Benjamin Guillet 5, 6 , Emmanuelle Rémond 1 , Clément Morgat 2, 3 , Florine Cavelier 1
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Several independent studies have demonstrated the overexpression of NTS1 in various malignancies, which make this receptor of interest for imaging and therapy. To date, radiolabeled neurotensin analogues suffer from low plasmatic stability and thus insufficient availability for high uptake in tumors. We report the development of 68Ga-radiolabeled neurotensin analogues with improved radiopharmaceutical properties through the introduction of the silicon-containing amino acid trimethylsilylalanine (TMSAla). Among the series of novel radiolabeled neurotensin analogues, [68Ga]Ga-JMV6659 exhibits high hydrophilicity (log D7.4 = −3.41 ± 0.14), affinity in the low nanomolar range toward NTS1 (Kd = 6.29 ± 1.37 nM), good selectivity (Kd NTS1/Kd NTS2 = 35.9), and high NTS1-mediated internalization. It has lower efflux and prolonged plasmatic half-life in human plasma as compared to the reference compound ([68Ga]Ga-JMV6661 bearing the minimum active fragment of neurotensin and the same linker and chelate as other analogues). In nude mice bearing HT-29 xenograft, [68Ga]Ga-JMV6659 uptake reached 7.8 ± 0.54 %ID/g 2 h post injection. Uptake was decreased to 1.38 ± 0.71 %ID/g with injection of excess of non-radioactive neurotensin. Radiation dose as extrapolated to human was estimated as 2.35 ± 0.6 mSv for a standard injected activity of 100MBq. [68Ga]Ga-JMV6659 was identified as a promising lead compound suitable for PET imaging of NTS1-expressing tumors.
中文翻译：
含硅神经降压素类似物作为NTS1阳性肿瘤成像的放射性药物。
几项独立研究表明，NTS 1在各种恶性肿瘤中均过表达，这使该受体成为影像和治疗的关注对象。迄今为止，放射性标记的神经降压素类似物的血浆稳定性低，因此不足以用于肿瘤的高摄取。我们通过引入含硅氨基酸三甲基硅烷基丙氨酸（TMSAla）报道了具有改进的放射性药物特性的68 Ga放射性标记的神经降压素类似物的发展。在一系列新型放射性标记的神经降压素类似物中，[ 68 Ga] Ga- JMV6659表现出高亲水性（log D 7.4 = -3.41±0.14），在低纳摩尔范围内对NTS具有亲和力1（K d = 6.29±1.37 nM），良好的选择性（K d NTS 1 / K d NTS 2 = 35.9）和高NTS 1介导的内在化作用。与参考化合物（[ 68 Ga] Ga-JMV6661带有神经降压素的最小活性片段以及与其他类似物相同的连接子和螯合物）相比，它在人血浆中的流出量较低，血浆半衰期延长。在带有HT-29异种移植物的裸鼠中，[ 68注射后2 h，Ga] Ga-JMV6659的摄取达到7.8±0.54％ID / g。注射过量的非放射性神经降压素后，摄取量降低至1.38±0.71％ID / g。对于100MBq的标准注射活性，外推至人体的辐射剂量估计为2.35±0.6 mSv。[ 68 Ga] Ga-JMV6659被确定为一种有前途的铅化合物，适用于表达NTS 1的肿瘤的PET成像。
更新日期：2020-10-21
中文翻译：
含硅神经降压素类似物作为NTS1阳性肿瘤成像的放射性药物。
几项独立研究表明，NTS 1在各种恶性肿瘤中均过表达，这使该受体成为影像和治疗的关注对象。迄今为止，放射性标记的神经降压素类似物的血浆稳定性低，因此不足以用于肿瘤的高摄取。我们通过引入含硅氨基酸三甲基硅烷基丙氨酸（TMSAla）报道了具有改进的放射性药物特性的68 Ga放射性标记的神经降压素类似物的发展。在一系列新型放射性标记的神经降压素类似物中，[ 68 Ga] Ga- JMV6659表现出高亲水性（log D 7.4 = -3.41±0.14），在低纳摩尔范围内对NTS具有亲和力1（K d = 6.29±1.37 nM），良好的选择性（K d NTS 1 / K d NTS 2 = 35.9）和高NTS 1介导的内在化作用。与参考化合物（[ 68 Ga] Ga-JMV6661带有神经降压素的最小活性片段以及与其他类似物相同的连接子和螯合物）相比，它在人血浆中的流出量较低，血浆半衰期延长。在带有HT-29异种移植物的裸鼠中，[ 68注射后2 h，Ga] Ga-JMV6659的摄取达到7.8±0.54％ID / g。注射过量的非放射性神经降压素后，摄取量降低至1.38±0.71％ID / g。对于100MBq的标准注射活性，外推至人体的辐射剂量估计为2.35±0.6 mSv。[ 68 Ga] Ga-JMV6659被确定为一种有前途的铅化合物，适用于表达NTS 1的肿瘤的PET成像。
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