Many cancer genomes are extensively rearranged with aberrant chromosomal karyotypes. Deriving these karyotypes from high-throughput DNA sequencing of bulk tumor samples is complicated because most tumors are a heterogeneous mixture of normal cells and subpopulations of cancer cells, or clones, that harbor distinct somatic mutations. We introduce a new algorithm, Reconstructing Cancer Karyotypes (RCK), to reconstruct haplotype-specific karyotypes of one or more rearranged cancer genomes from DNA sequencing data from a bulk tumor sample. RCK leverages evolutionary constraints on the somatic mutational process in cancer to reduce ambiguity in the deconvolution of admixed sequencing data into multiple haplotype-specific cancer karyotypes. RCK models mixtures containing an arbitrary number of derived genomes and allows the incorporation of information both from short-read and long-read DNA sequencing technologies. We compare RCK to existing approaches on 17 primary and metastatic prostate cancer samples. We find that RCK infers cancer karyotypes that better explain the DNA sequencing data and conform to a reasonable evolutionary model. RCK’s reconstructions of clone- and haplotype-specific karyotypes will aid further studies of the role of intra-tumor heterogeneity in cancer development and response to treatment. RCK is freely available as open source software.

中文翻译：

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从大量肿瘤样本中重建克隆和单倍型特异性癌症基因组核型。

许多癌症基因组被广泛重排，具有异常的染色体核型。从大量肿瘤样本的高通量 DNA 测序中获得这些核型是复杂的，因为大多数肿瘤是正常细胞和癌细胞亚群或克隆的异质混合物，它们具有不同的体细胞突变。我们引入了一种新算法，即重建癌症核型 (RCK)，以从大量肿瘤样本的 DNA 测序数据中重建一个或多个重排癌症基因组的单倍型特异性核型。RCK 利用对癌症体细胞突变过程的进化限制来减少混合测序数据解卷积为多个单倍型特异性癌症核型时的歧义。RCK 对包含任意数量的衍生基因组的混合物进行建模，并允许结合来自短读和长读 DNA 测序技术的信息。我们将 RCK 与 17 个原发性和转移性前列腺癌样本的现有方法进行了比较。我们发现 RCK 推断出的癌症核型可以更好地解释 DNA 测序数据并符合合理的进化模型。RCK 对克隆和单体型特异性核型的重建将有助于进一步研究肿瘤内异质性在癌症发展和治疗反应中的作用。RCK 作为开源软件免费提供。我们发现 RCK 推断出的癌症核型可以更好地解释 DNA 测序数据并符合合理的进化模型。RCK 对克隆和单体型特异性核型的重建将有助于进一步研究肿瘤内异质性在癌症发展和治疗反应中的作用。RCK 作为开源软件免费提供。我们发现 RCK 推断出的癌症核型可以更好地解释 DNA 测序数据并符合合理的进化模型。RCK 对克隆和单体型特异性核型的重建将有助于进一步研究肿瘤内异质性在癌症发展和治疗反应中的作用。RCK 作为开源软件免费提供。