Hematopoietic stem cell gene therapy has become a successful therapeutic strategy for some inherited genetic disorders. Pre-clinical toxicity studies performed to support the human clinical trials using viral-mediated gene transfer and autologous hematopoietic stem and progenitor cell (HSPC) transplantation are complex and the use of mouse models of human diseases makes interpretation of the results challenging. In addition, they rely on the use of conditioning agents that must induce enough myeloablation to allow engraftment of transduced and transplanted HSPC. Busulfan and total body irradiation (TBI) are the most commonly used conditioning regimens in the mouse. Lenticular degeneration and atrophy of reproductive organs are expected histopathological changes. Proliferative and nonproliferative lesions can be observed with different incidence and distribution across strains and mouse models of diseases. The occurrence of these lesions can interfere with the interpretation of pre-clinical toxicity and tumorigenicity studies performed to support the human clinical studies. As such, it is important to be aware of the background incidence of lesions induced by different conditioning regimens. We review the histopathology results from seven long-term studies, five using TBI and two using busulfan.

中文翻译：

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支持离体基因治疗发展的长期非临床研究中的调理方案：非增殖性和增殖性变化的回顾。

造血干细胞基因治疗已成为一些遗传性疾病的成功治疗策略。为支持使用病毒介导的基因转移和自体造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 移植的人类临床试验而进行的临床前毒性研究很复杂，并且使用人类疾病的小鼠模型使得结果的解释具有挑战性。此外，他们依赖于使用必须诱导足够的清髓以允许植入转导和移植的 HSPC 的调节剂。白消安和全身照射 (TBI) 是小鼠最常用的预处理方案。晶状体变性和生殖器官萎缩是预期的组织病理学变化。可以观察到增殖性和非增殖性病变的发生率和分布在疾病菌株和小鼠模型中的不同。这些病变的发生可能会干扰对临床前毒性和致瘤性研究的解释，以支持人类临床研究。因此，重要的是要了解不同预处理方案引起的病变的背景发生率。我们回顾了七项长期研究的组织病理学结果，其中五项使用 TBI，两项使用白消安。重要的是要了解不同预处理方案引起的病变的背景发生率。我们回顾了七项长期研究的组织病理学结果，其中五项使用 TBI，两项使用白消安。重要的是要了解不同预处理方案引起的病变的背景发生率。我们回顾了七项长期研究的组织病理学结果，其中五项使用 TBI，两项使用白消安。