Despite myriad demonstrations of feasibility, the high dimensionality of fMRI data remains a critical barrier to its utility for reproducible biomarker discovery. Recent efforts to address this challenge have capitalized on dimensionality reduction techniques applied to resting-state fMRI, identifying principal components of intrinsic connectivity which describe smooth transitions across different cortical systems, so called "connectivity gradients". These gradients recapitulate neurocognitively meaningful organizational principles that are present in both human and primate brains, and also appear to differ among individuals and clinical populations. Here, we provide a critical assessment of the suitability of connectivity gradients for biomarker discovery. Using the Human Connectome Project (discovery subsample=209; two replication subsamples= 209 × 2) and the Midnight scan club (n=9), we tested the following key biomarker traits - reliability, reproducibility and predictive validity - of functional gradients. In doing so, we systematically assessed the effects of three analytical settings, including i) dimensionality reduction algorithms (i.e., linear vs. non-linear methods), ii) input data types (i.e., raw time series, [un-]thresholded functional connectivity), and iii) amount of the data (resting-state fMRI time-series lengths). We found that the reproducibility of functional gradients across algorithms and subsamples is generally higher for those explaining more variances of whole-brain connectivity data, as well as those having higher reliability. Notably, among different analytical settings, a linear dimensionality reduction (principal component analysis in our study), more conservatively thresholded functional connectivity (e.g., 95-97%) and longer time-series data (at least ≥20mins) was found to be preferential conditions to obtain higher reliability. Those gradients with higher reliability were able to predict unseen phenotypic scores with a higher accuracy, highlighting reliability as a critical prerequisite for validity. Importantly, prediction accuracy with connectivity gradients exceeded that observed with more traditional edge-based connectivity measures, suggesting the added value of a low-dimensional and multivariate gradient approach. Finally, the present work highlights the importance and benefits of systematically exploring the parameter space for new imaging methods before widespread deployment.

中文翻译：

---

建立一个基于连通性梯度的可重现生物标志物发现框架

尽管有无数的可行性论证，但 fMRI 数据的高维度仍然是其用于可重复生物标志物发现的实用性的关键障碍。最近为应对这一挑战所做的努力利用了应用于静息态 fMRI 的降维技术，确定了描述不同皮质系统之间平滑过渡的内在连接的主要成分，即所谓的“连接梯度”。这些梯度概括了人类和灵长类动物大脑中存在的具有神经认知意义的组织原则，并且在个体和临床人群之间似乎也有所不同。在这里，我们对连通性梯度对生物标志物发现的适用性进行了批判性评估。使用人类连接组计划（发现子样本=209；两个复制子样本 = 209 × 2) 和午夜扫描俱乐部 (n=9)，我们测试了功能梯度的以下关键生物标志物特征 - 可靠性、再现性和预测有效性。为此，我们系统地评估了三种分析设置的影响，包括 i) 降维算法（即线性与非线性方法），ii) 输入数据类型（即原始时间序列、[非] 阈值函数连通性），以及 iii）数据量（静息态 fMRI 时间序列长度）。我们发现，对于那些解释全脑连接数据更多方差以及具有更高可靠性的算法和子样本，功能梯度的可重复性通常更高。值得注意的是，在不同的分析设置中，发现线性降维（我们研究中的主成分分析）、更保守的阈值功能连接（例如 95-97%）和更长的时间序列数据（至少≥20 分钟）是获得更高可靠性的优先条件。那些具有更高可靠性的梯度能够以更高的准确性预测看不见的表型评分，强调可靠性是有效性的关键先决条件。重要的是，连接梯度的预测精度超过了使用更传统的基于边缘的连接测量所观察到的精度，这表明低维和多变量梯度方法的附加值。最后，目前的工作强调了在广泛部署之前系统地探索新成像方法的参数空间的重要性和好处。更保守的阈值功能连接（例如，95-97%）和更长的时间序列数据（至少≥20 分钟）被发现是获得更高可靠性的优先条件。那些具有更高可靠性的梯度能够以更高的准确性预测看不见的表型评分，强调可靠性是有效性的关键先决条件。重要的是，连接梯度的预测精度超过了使用更传统的基于边缘的连接测量所观察到的精度，这表明低维和多变量梯度方法的附加值。最后，目前的工作强调了在广泛部署之前系统地探索新成像方法的参数空间的重要性和好处。更保守的阈值功能连接（例如，95-97%）和更长的时间序列数据（至少≥20 分钟）被发现是获得更高可靠性的优先条件。那些具有更高可靠性的梯度能够以更高的准确性预测看不见的表型评分，强调可靠性是有效性的关键先决条件。重要的是，连接梯度的预测精度超过了使用更传统的基于边缘的连接测量所观察到的精度，这表明低维和多变量梯度方法的附加值。最后，目前的工作强调了在广泛部署之前系统地探索新成像方法的参数空间的重要性和好处。95-97%）和更长的时间序列数据（至少≥20mins）被发现是获得更高可靠性的优先条件。那些具有更高可靠性的梯度能够以更高的准确性预测看不见的表型评分，强调可靠性是有效性的关键先决条件。重要的是，连接梯度的预测精度超过了使用更传统的基于边缘的连接测量所观察到的精度，这表明低维和多变量梯度方法的附加值。最后，目前的工作强调了在广泛部署之前系统地探索新成像方法的参数空间的重要性和好处。95-97%）和更长的时间序列数据（至少≥20mins）被发现是获得更高可靠性的优先条件。那些具有更高可靠性的梯度能够以更高的准确性预测看不见的表型评分，强调可靠性是有效性的关键先决条件。重要的是，连接梯度的预测精度超过了使用更传统的基于边缘的连接测量所观察到的精度，这表明低维和多变量梯度方法的附加值。最后，目前的工作强调了在广泛部署之前系统地探索新成像方法的参数空间的重要性和好处。那些具有更高可靠性的梯度能够以更高的准确性预测看不见的表型评分，强调可靠性是有效性的关键先决条件。重要的是，连接梯度的预测精度超过了使用更传统的基于边缘的连接测量所观察到的精度，这表明低维和多变量梯度方法的附加值。最后，目前的工作强调了在广泛部署之前系统地探索新成像方法的参数空间的重要性和好处。那些具有更高可靠性的梯度能够以更高的准确性预测看不见的表型评分，强调可靠性是有效性的关键先决条件。重要的是，连接梯度的预测精度超过了使用更传统的基于边缘的连接测量所观察到的精度，这表明低维和多变量梯度方法的附加值。最后，目前的工作强调了在广泛部署之前系统地探索新成像方法的参数空间的重要性和好处。表明低维和多变量梯度方法的附加值。最后，目前的工作强调了在广泛部署之前系统地探索新成像方法的参数空间的重要性和好处。表明低维和多变量梯度方法的附加值。最后，目前的工作强调了在广泛部署之前系统地探索新成像方法的参数空间的重要性和好处。