Background The central nervous system (CNS) is vulnerable to viral infection, yet few host factors in the CNS are known to defend against invasion by neurotropic viruses. Long noncoding RNAs (lncRNAs) have been revealed to play critical roles in a wide variety of biological processes and are highly abundant in the mammalian brain, but their roles in defending against invasion of pathogens into the CNS remain unclear. Results We report here that multiple neurotropic viruses, including rabies virus, vesicular stomatitis virus, Semliki Forest virus, and herpes simplex virus 1, elicit the neuronal expression of a host-encoded lncRNA EDAL. EDAL inhibits the replication of these neurotropic viruses in neuronal cells and rabies virus infection in mouse brains. EDAL binds to the conserved histone methyltransferase enhancer of zest homolog 2 (EZH2) and specifically causes EZH2 degradation via lysosomes, reducing the cellular H3K27me3 level. The antiviral function of EDAL resides in a 56-nt antiviral substructure through which its 18-nt helix-loop intimately contacts multiple EZH2 sites surrounding T309, a known O-GlcNAcylation site. EDAL positively regulates the transcription of Pcp4l1 encoding a 10-kDa peptide, which inhibits the replication of multiple neurotropic viruses. Conclusions Our findings show that a neuronal lncRNA can exert an effective antiviral function via blocking a specific O-GlcNAcylation that determines EZH2 lysosomal degradation, rather than the traditional interferon-dependent pathway.

中文翻译：

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一种新型抗病毒 lncRNA EDAL 保护 T309 O-GlcNAcylation 位点以促进 EZH2 溶酶体降解

背景 中枢神经系统 (CNS) 易受病毒感染，但已知很少有中枢神经系统中的宿主因子能够抵御嗜神经病毒的入侵。长链非编码 RNA (lncRNAs) 已被证明在各种生物过程中发挥关键作用，并且在哺乳动物大脑中含量很高，但它们在防御病原体入侵中枢神经系统方面的作用仍不清楚。结果我们在此报告多种嗜神经病毒，包括狂犬病病毒、水泡性口炎病毒、Semliki Forest 病毒和单纯疱疹病毒 1，引发宿主编码的 lncRNA EDAL 的神经元表达。EDAL 抑制这些嗜神经病毒在神经元细胞中的复制和小鼠大脑中的狂犬病病毒感染。EDAL 与 zest 同源物 2 (EZH2) 的保守组蛋白甲基转移酶增强子结合，并通过溶酶体特异性地导致 EZH2 降解，从而降低细胞 H3K27me3 水平。EDAL 的抗病毒功能存在于 56-nt 抗病毒亚结构中，通过该亚结构其 18-nt 螺旋环与 T309（一个已知的 O-GlcNAcylation 位点）周围的多个 EZH2 位点紧密接触。EDAL 正向调节编码 10-kDa 肽的 Pcp4l1 的转录，从而抑制多种嗜神经病毒的复制。结论我们的研究结果表明，神经元 lncRNA 可以通过阻断决定 EZH2 溶酶体降解的特定 O-GlcNAcylation 而非传统的干扰素依赖性途径来发挥有效的抗病毒功能。EDAL 的抗病毒功能存在于 56-nt 抗病毒亚结构中，通过该亚结构其 18-nt 螺旋环与 T309（一个已知的 O-GlcNAcylation 位点）周围的多个 EZH2 位点紧密接触。EDAL 正向调节编码 10-kDa 肽的 Pcp4l1 的转录，从而抑制多种嗜神经病毒的复制。结论我们的研究结果表明，神经元 lncRNA 可以通过阻断决定 EZH2 溶酶体降解的特定 O-GlcNAcylation 而非传统的干扰素依赖性途径来发挥有效的抗病毒功能。EDAL 的抗病毒功能存在于 56-nt 抗病毒亚结构中，通过该亚结构其 18-nt 螺旋环与 T309（一个已知的 O-GlcNAcylation 位点）周围的多个 EZH2 位点紧密接触。EDAL 正向调节编码 10-kDa 肽的 Pcp4l1 的转录，从而抑制多种嗜神经病毒的复制。结论我们的研究结果表明，神经元 lncRNA 可以通过阻断决定 EZH2 溶酶体降解的特定 O-GlcNAcylation 而非传统的干扰素依赖性途径来发挥有效的抗病毒功能。它抑制了多种嗜神经病毒的复制。结论我们的研究结果表明，神经元 lncRNA 可以通过阻断决定 EZH2 溶酶体降解的特定 O-GlcNAcylation 而非传统的干扰素依赖性途径来发挥有效的抗病毒功能。它抑制了多种嗜神经病毒的复制。结论我们的研究结果表明，神经元 lncRNA 可以通过阻断决定 EZH2 溶酶体降解的特定 O-GlcNAcylation 而非传统的干扰素依赖性途径来发挥有效的抗病毒功能。