Key Points CD27–CD70 costimulation delays type 1 diabetes onset in NOD mice. Disease protection is through supporting the development of Helios+ Tregs. CD27 agonist Ab therapy raises Treg levels and reduces β cell autoimmunity. The CD27–CD70 costimulatory pathway is essential for the full activation of T cells, but some studies show that blocking this pathway exacerbates certain autoimmune disorders. In this study, we report on the impact of CD27–CD70 signaling on disease progression in the NOD mouse model of type 1 diabetes (T1D). Specifically, our data demonstrate that CD70 ablation alters thymocyte selection and increases circulating T cell levels. CD27 signaling was particularly important for the thymic development and peripheral homeostasis of Foxp3+Helios+ regulatory T cells, which likely accounts for our finding that CD70-deficient NOD mice develop more-aggressive T1D onset. Interestingly, we found that CD27 signaling suppresses the thymic development and effector functions of T1D-protective invariant NKT cells. Thus, rather than providing costimulatory signals, the CD27–CD70 axis may represent a coinhibitory pathway for this immunoregulatory T cell population. Moreover, we showed that a CD27 agonist Ab reversed the effects of CD70 ablation, indicating that the phenotypes observed in CD70-deficient mice were likely due to a lack of CD27 signaling. Collectively, our results demonstrate that the CD27–CD70 costimulatory pathway regulates the differentiation program of multiple T cell subsets involved in T1D development and may be subject to therapeutic targeting.

中文翻译：

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CD70 在 NOD 小鼠中反向调节调节性 T 细胞和不变 NKT 细胞并调节 1 型糖尿病

关键点 CD27-CD70 共刺激延迟 NOD 小鼠的 1 型糖尿病发病。疾病保护是通过支持 Helios+ Tregs 的开发来实现的。CD27 激动剂 Ab 疗法可提高 Treg 水平并降低 β 细胞自身免疫。CD27-CD70 共刺激通路对于 T 细胞的完全激活至关重要，但一些研究表明，阻断该通路会加剧某些自身免疫性疾病。在这项研究中，我们报告了 CD27-CD70 信号传导对 1 型糖尿病 (T1D) 的 NOD 小鼠模型中疾病进展的影响。具体而言，我们的数据表明 CD70 消融会改变胸腺细胞的选择并增加循环 T 细胞水平。CD27 信号对 Foxp3+Helios+ 调节性 T 细胞的胸腺发育和外周稳态特别重要，这可能是我们发现 CD70 缺陷型 NOD 小鼠发展更具攻击性的 T1D 发作的原因。有趣的是，我们发现 CD27 信号抑制了 T1D 保护性不变 NKT 细胞的胸腺发育和效应子功能。因此，CD27-CD70 轴可能代表这种免疫调节 T 细胞群的共抑制途径，而不是提供共刺激信号。此外，我们发现 CD27 激动剂 Ab 逆转了 CD70 消融的影响，表明在 CD70 缺陷小鼠中观察到的表型可能是由于缺乏 CD27 信号传导。总的来说，我们的结果表明 CD27-CD70 共刺激途径调节参与 T1D 发展的多个 T 细胞亚群的分化程序，并且可能受到治疗靶向。我们发现 CD27 信号抑制了 T1D 保护性不变 NKT 细胞的胸腺发育和效应子功能。因此，CD27-CD70 轴可能代表这种免疫调节 T 细胞群的共抑制途径，而不是提供共刺激信号。此外，我们发现 CD27 激动剂 Ab 逆转了 CD70 消融的影响，表明在 CD70 缺陷小鼠中观察到的表型可能是由于缺乏 CD27 信号传导。总的来说，我们的结果表明 CD27-CD70 共刺激途径调节参与 T1D 发展的多个 T 细胞亚群的分化程序，并且可能受到治疗靶向。我们发现 CD27 信号抑制了 T1D 保护性不变 NKT 细胞的胸腺发育和效应子功能。因此，CD27-CD70 轴可能代表这种免疫调节 T 细胞群的共抑制途径，而不是提供共刺激信号。此外，我们发现 CD27 激动剂 Ab 逆转了 CD70 消融的影响，表明在 CD70 缺陷小鼠中观察到的表型可能是由于缺乏 CD27 信号传导。总的来说，我们的结果表明 CD27-CD70 共刺激途径调节参与 T1D 发展的多个 T 细胞亚群的分化程序，并且可能受到治疗靶向。CD27-CD70 轴可能代表这种免疫调节 T 细胞群的共抑制途径。此外，我们发现 CD27 激动剂 Ab 逆转了 CD70 消融的影响，表明在 CD70 缺陷小鼠中观察到的表型可能是由于缺乏 CD27 信号传导。总的来说，我们的结果表明 CD27-CD70 共刺激途径调节参与 T1D 发展的多个 T 细胞亚群的分化程序，并且可能受到治疗靶向。CD27-CD70 轴可能代表这种免疫调节 T 细胞群的共抑制途径。此外，我们发现 CD27 激动剂 Ab 逆转了 CD70 消融的影响，表明在 CD70 缺陷小鼠中观察到的表型可能是由于缺乏 CD27 信号传导。总的来说，我们的结果表明 CD27-CD70 共刺激途径调节参与 T1D 发展的多个 T 细胞亚群的分化程序，并且可能受到治疗靶向。