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The role of WNT/β-catenin signaling pathway and glutamine metabolism in the pathogenesis of CCl4-induced liver fibrosis: Repositioning of niclosamide and concerns about lithium
Cytokine ( IF 3.7 ) Pub Date : 2020-12-01 , DOI: 10.1016/j.cyto.2020.155250 Nahla E El-Ashmawy 1 , Ghada M Al-Ashmawy 1 , Hoda E Fakher 2 , Naglaa F Khedr 1
Cytokine ( IF 3.7 ) Pub Date : 2020-12-01 , DOI: 10.1016/j.cyto.2020.155250 Nahla E El-Ashmawy 1 , Ghada M Al-Ashmawy 1 , Hoda E Fakher 2 , Naglaa F Khedr 1
Affiliation
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BACKGROUND
Liver fibrosis is a serious health problem which may lead to advanced liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. OBJECTIVE
The present study aimed to investigate the role of Wnt/β-catenin signaling pathway and glutamine aminohydrolase enzyme (l-glutaminase) in the pathogenesis of liver fibrosis and the potential benefits of niclosamide in treating liver fibrosis. METHODS
Ninety male Albino rats were divided into 6 equal groups (n = 15) as follows: a normal control group (NC), CCl4-only treated group (Fib.) which received 1 mg/kg CCl4 two times weekly, niclosamide-treated group (Niclo.) which received 5 mg/kg of niclosamide one time daily, lithium chloride-treated group (LiCl) which received 100 mg/kg of LiCl one time daily, niclosamide-and-CCl4-treated group (Niclo. + Fib.) which received same doses of niclosamide and CCl4 given to other groups, and finally lithium chloride-and-CCl4-treated rat group (LiCl + Fib.) which received same doses of LiCl and CCl4 given to other groups. All treatments were administered orally for 8 weeks. Liver tissue was assessed for l-hydroxyproline, beta-catenin (β-catenin), l-glutaminase activity, as well as the gene expression of transforming growth factor beta-1 (TGF-β1) and Dishevelled-2 (Dvl2). Histopathological and immunohistochemical analyses of alpha smooth muscle actin α-SMA were performed. Serum alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), and total bilirubin were measured. RESULTS
The group of niclosamide-and-CCl4-treated rats showed a significant decrease in total bilirubin, ALT and AST, β-catenin, l-hydroxyproline, l-glutaminase activity, and gene expression of TGF-β1 and Dvl2. Moreover, the liver tissue in this group of rats showed mild α-SMA reactivity compared with the rats treated with CCl4 only (fibrosis group). On the other hand, lithium chloride-and-CCl4-treated rats showed a significant increase in liver indices, TGF-β1 expression, β-catenin, l-hydroxyproline, and l-glutaminase activity with severe α-SMA reactivity and apoptosis in the liver tissue. CONCLUSIONS
Niclosamide protected rats against liver fibrosis by inhibiting the Wnt/β-catenin pathway and glutaminolysis.
中文翻译：
WNT/β-catenin 信号通路和谷氨酰胺代谢在 CCl4 诱导的肝纤维化发病机制中的作用：氯硝柳胺的重新定位和对锂的担忧
背景技术肝纤维化是一种严重的健康问题，可能导致晚期肝硬化和肝细胞癌。目的 本研究旨在探讨 Wnt/β-catenin 信号通路和谷氨酰胺氨基水解酶（l-谷氨酰胺酶）在肝纤维化发病机制中的作用以及氯硝柳胺治疗肝纤维化的潜在益处。方法 将 90 只雄性白化大鼠分为 6 个相等的组（n = 15），如下所示：正常对照组（NC）、仅使用 CCl4 治疗组（Fib.）每周两次接受 1 mg/kg CCl4，氯硝柳胺治疗组组 (Niclo.) 每天服用 1 次 5 mg/kg 氯硝柳胺 氯化锂治疗组 (LiCl) 每天服用 100 mg/kg LiCl 氯硝柳胺和 CCl4 治疗组 (Niclo. + Fib . ) 给予其他组相同剂量的氯硝柳胺和四氯化碳，最后接受氯化锂和四氯化碳治疗的大鼠组 (LiCl + Fib.) 接受给予其他组相同剂量的氯化锂和四氯化碳。所有治疗均口服给药 8 周。评估肝组织的 l-羟脯氨酸、β-连环蛋白 (β-catenin)、l-谷氨酰胺酶活性，以及转化生长因子 β-1 (TGF-β1) 和 Dishevelled-2 (Dvl2) 的基因表达。进行了α平滑肌肌动蛋白α-SMA的组织病理学和免疫组织化学分析。测量血清丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和总胆红素。结果氯硝柳胺和四氯化碳处理组大鼠的总胆红素、ALT和AST、β-连环蛋白、l-羟脯氨酸、l-谷氨酰胺酶活性显着降低，以及 TGF-β1 和 Dvl2 的基因表达。此外，与仅用四氯化碳治疗的大鼠（纤维化组）相比，该组大鼠的肝组织显示出轻度的 α-SMA 反应性。另一方面，氯化锂和 CCl4 治疗的大鼠显示肝脏指数、TGF-β1 表达、β-连环蛋白、l-羟脯氨酸和 l-谷氨酰胺酶活性显着增加，并伴有严重的 α-SMA 反应性和细胞凋亡。肝组织。结论氯硝柳胺通过抑制 Wnt/β-catenin 通路和谷氨酰胺分解保护大鼠免受肝纤维化。l-羟脯氨酸和 l-谷氨酰胺酶活性在肝组织中具有严重的 α-SMA 反应性和细胞凋亡。结论氯硝柳胺通过抑制 Wnt/β-catenin 通路和谷氨酰胺分解保护大鼠免受肝纤维化。l-羟脯氨酸和 l-谷氨酰胺酶活性在肝组织中具有严重的 α-SMA 反应性和细胞凋亡。结论氯硝柳胺通过抑制 Wnt/β-catenin 通路和谷氨酰胺分解保护大鼠免受肝纤维化。
更新日期：2020-12-01
中文翻译：
WNT/β-catenin 信号通路和谷氨酰胺代谢在 CCl4 诱导的肝纤维化发病机制中的作用：氯硝柳胺的重新定位和对锂的担忧
背景技术肝纤维化是一种严重的健康问题，可能导致晚期肝硬化和肝细胞癌。目的 本研究旨在探讨 Wnt/β-catenin 信号通路和谷氨酰胺氨基水解酶（l-谷氨酰胺酶）在肝纤维化发病机制中的作用以及氯硝柳胺治疗肝纤维化的潜在益处。方法 将 90 只雄性白化大鼠分为 6 个相等的组（n = 15），如下所示：正常对照组（NC）、仅使用 CCl4 治疗组（Fib.）每周两次接受 1 mg/kg CCl4，氯硝柳胺治疗组组 (Niclo.) 每天服用 1 次 5 mg/kg 氯硝柳胺 氯化锂治疗组 (LiCl) 每天服用 100 mg/kg LiCl 氯硝柳胺和 CCl4 治疗组 (Niclo. + Fib . ) 给予其他组相同剂量的氯硝柳胺和四氯化碳，最后接受氯化锂和四氯化碳治疗的大鼠组 (LiCl + Fib.) 接受给予其他组相同剂量的氯化锂和四氯化碳。所有治疗均口服给药 8 周。评估肝组织的 l-羟脯氨酸、β-连环蛋白 (β-catenin)、l-谷氨酰胺酶活性，以及转化生长因子 β-1 (TGF-β1) 和 Dishevelled-2 (Dvl2) 的基因表达。进行了α平滑肌肌动蛋白α-SMA的组织病理学和免疫组织化学分析。测量血清丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和总胆红素。结果氯硝柳胺和四氯化碳处理组大鼠的总胆红素、ALT和AST、β-连环蛋白、l-羟脯氨酸、l-谷氨酰胺酶活性显着降低，以及 TGF-β1 和 Dvl2 的基因表达。此外，与仅用四氯化碳治疗的大鼠（纤维化组）相比，该组大鼠的肝组织显示出轻度的 α-SMA 反应性。另一方面，氯化锂和 CCl4 治疗的大鼠显示肝脏指数、TGF-β1 表达、β-连环蛋白、l-羟脯氨酸和 l-谷氨酰胺酶活性显着增加，并伴有严重的 α-SMA 反应性和细胞凋亡。肝组织。结论氯硝柳胺通过抑制 Wnt/β-catenin 通路和谷氨酰胺分解保护大鼠免受肝纤维化。l-羟脯氨酸和 l-谷氨酰胺酶活性在肝组织中具有严重的 α-SMA 反应性和细胞凋亡。结论氯硝柳胺通过抑制 Wnt/β-catenin 通路和谷氨酰胺分解保护大鼠免受肝纤维化。l-羟脯氨酸和 l-谷氨酰胺酶活性在肝组织中具有严重的 α-SMA 反应性和细胞凋亡。结论氯硝柳胺通过抑制 Wnt/β-catenin 通路和谷氨酰胺分解保护大鼠免受肝纤维化。
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