The breakthroughs in next generation sequencing have allowed us to access data consisting of both common and rare variants, and in particular to investigate the impact of rare genetic variation on complex diseases. Although rare genetic variants are thought to be important components in explaining genetic mechanisms of many diseases, discovering these variants remains challenging, and most studies are restricted to population‐based designs. Further, despite the shift in the field of genome‐wide association studies (GWAS) towards studying rare variants due to the “missing heritability” phenomenon, little is known about rare X‐linked variants associated with complex diseases. For instance, there is evidence that X‐linked genes are highly involved in brain development and cognition when compared with autosomal genes; however, like most GWAS for other complex traits, previous GWAS for mental diseases have provided poor resources to deal with identification of rare variant associations on X‐chromosome. In this paper, we address the two issues described above by proposing a method that can be used to test X‐linked variants using sequencing data on families. Our method is much more general than existing methods, as it can be applied to detect both common and rare variants, and is applicable to autosomes as well. Our simulation study shows that the method is efficient, and exhibits good operational characteristics. An application to the University of Miami Study on Genetics of Autism and Related Disorders also yielded encouraging results.

中文翻译：

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在基于家族的测序研究中检测 X 连锁常见和罕见变异效应

下一代测序的突破使我们能够访问由常见和罕见变异组成的数据，特别是研究罕见遗传变异对复杂疾病的影响。尽管罕见的遗传变异被认为是解释许多疾病遗传机制的重要组成部分，但发现这些变异仍然具有挑战性，而且大多数研究仅限于基于人群的设计。此外，尽管由于“遗传性缺失”现象，全基因组关联研究 (GWAS) 领域转向研究罕见变异，但对与复杂疾病相关的罕见 X 连锁变异知之甚少。例如，有证据表明，与常染色体基因相比，X 连锁基因高度参与大脑发育和认知；然而，与大多数其他复杂性状的 GWAS 一样，以前用于精神疾病的 GWAS 提供的资源很差，无法识别 X 染色体上的罕见变异关联。在本文中，我们通过提出一种方法来解决上述两个问题，该方法可用于使用家族的测序数据测试 X 连锁变异。我们的方法比现有方法更通用，因为它可以用于检测常见和罕见的变异，也适用于常染色体。我们的仿真研究表明该方法是有效的，并表现出良好的操作特性。申请迈阿密大学自闭症和相关疾病遗传学研究也取得了令人鼓舞的结果。以前用于精神疾病的 GWAS 为处理 X 染色体上罕见变异关联的鉴定提供了很少的资源。在本文中，我们通过提出一种方法来解决上述两个问题，该方法可用于使用家族的测序数据测试 X 连锁变异。我们的方法比现有方法更通用，因为它可以用于检测常见和罕见的变异，也适用于常染色体。我们的仿真研究表明该方法是有效的，并表现出良好的操作特性。申请迈阿密大学自闭症和相关疾病遗传学研究也取得了令人鼓舞的结果。以前用于精神疾病的 GWAS 为处理 X 染色体上罕见变异关联的鉴定提供了很少的资源。在本文中，我们通过提出一种方法来解决上述两个问题，该方法可用于使用家族的测序数据测试 X 连锁变异。我们的方法比现有方法更通用，因为它可以用于检测常见和罕见的变异，也适用于常染色体。我们的仿真研究表明该方法是有效的，并表现出良好的操作特性。申请迈阿密大学自闭症和相关疾病遗传学研究也取得了令人鼓舞的结果。我们的方法比现有方法更通用，因为它可以用于检测常见和罕见的变异，也适用于常染色体。我们的仿真研究表明该方法是有效的，并表现出良好的操作特性。申请迈阿密大学自闭症和相关疾病遗传学研究也取得了令人鼓舞的结果。我们的方法比现有方法更通用，因为它可以用于检测常见和罕见的变异，也适用于常染色体。我们的仿真研究表明该方法是有效的，并表现出良好的操作特性。申请迈阿密大学自闭症和相关疾病遗传学研究也取得了令人鼓舞的结果。