Overcoming epithelial barriers to enhance drug absorption is a major challenge for nanoparticle (NP)-based mucosal delivery systems. With adequate physicochemical properties, the transepithelial delivery of NPs may be efficiently enhanced. However, little is known about the role of elasticity on the transport of NPs across the polarized epithelium, especially the processes and mechanisms of endocytosis, intracellular trafficking and exocytosis. In this study, we discovered that zwitterionic hydrogel NPs with varied elasticity displayed considerably different oral insulin absorption on diabetic rats. It was found that NP elasticity strongly shaped the transepithelial behaviors of NPs, and the increase of elasticity boosted the transcytosis by improving both endocytosis and exocytosis. Elasticity also showed a profound effect on the intracellular trafficking routes of NPs, which was closely related to distribution of NPs in exocytosis pathway and their intra-endosome sphere-to-ellipsoid shape transformation. Importantly, NPs with zwitterionic surface experienced more efficient basolateral exocytosis than apical exocytosis, while the elasticity-related exocytosis enhancement appeared to be non-selective. Therefore, tailored elasticity could promote mucosal transcytosis of NPs, which was able to be further improved with biomimetic zwitterionic surface. This study may provide important knowledge for the design of functional nanovehicles to efficiently overcome mucosal epithelial barriers in the future.

克服上皮屏障以增强药物吸收是基于纳米颗粒（NP）的粘膜递送系统的主要挑战。具有适当的理化性质，可以有效地增强NP的经上皮递送。然而，关于弹性在NPs跨极化上皮运输中的作用，尤其是内吞作用，细胞内运输和胞吐作用的过程和机制，人们所知甚少。在这项研究中，我们发现具有不同弹性的两性离子水凝胶NP在糖尿病大鼠上表现出明显不同的口服胰岛素吸收。发现NP弹性强烈地影响NP的跨上皮行为，并且弹性的增加通过同时改善内吞作用和胞吐作用而促进了转胞吞作用。弹性还对NPs的细胞内运输途径显示出深远的影响，这与NPs在胞吐途径中的分布及其内体球体到椭球体的形状转化密切相关。重要的是，具有两性离子表面的NP比根尖的胞吐作用更有效的基底外侧胞吐作用，而与弹性有关的胞吐作用增强似乎是非选择性的。因此，量身定制的弹性可以促进NPs的粘膜细胞吞噬作用，而仿生两性离子表面可以进一步改善该功能。这项研究可能为功能纳米车辆的设计提供重要知识，以在将来有效克服粘膜上皮屏障。这与NP在胞吐途径中的分布及其内体球体到椭球体形状的转变密切相关。重要的是，具有两性离子表面的NP比根尖的胞吐作用更有效的基底外侧胞吐作用，而与弹性有关的胞吐作用增强似乎是非选择性的。因此，量身定制的弹性可以促进NPs的粘膜细胞吞噬作用，而仿生两性离子表面可以进一步改善该功能。这项研究可能为功能纳米车辆的设计提供重要知识，以在将来有效克服粘膜上皮屏障。这与NP在胞吐途径中的分布及其内体球体到椭球体形状的转变密切相关。重要的是，具有两性离子表面的NP比根尖的胞吐作用更有效的基底外侧胞吐作用，而与弹性有关的胞吐作用增强似乎是非选择性的。因此，量身定制的弹性可以促进NPs的粘膜细胞吞噬作用，而仿生两性离子表面可以进一步改善该功能。这项研究可能为功能纳米车辆的设计提供重要知识，以在将来有效克服粘膜上皮屏障。而与弹性有关的胞吐作用增强似乎是非选择性的。因此，量身定制的弹性可以促进NPs的粘膜细胞吞噬作用，而仿生两性离子表面可以进一步改善该功能。这项研究可能为功能纳米车辆的设计提供重要知识，以在将来有效克服粘膜上皮屏障。而与弹性有关的胞吐作用增强似乎是非选择性的。因此，量身定制的弹性可以促进NPs的粘膜细胞吞噬作用，而仿生两性离子表面可以进一步改善该功能。这项研究可能为功能纳米车辆的设计提供重要知识，以在将来有效克服粘膜上皮屏障。