Alzheimer’s disease (AD) is the most common type of dementia, and patients with advanced AD frequently lose the ability to identify family members. The fusiform gyrus (FUS) of the brain is critical in facial recognition. However, AD etiology in the FUS of AD patients is poorly understood. New analytical strategies are needed to reveal the genetic and epigenetic basis of AD in FUS. A complex of new analytical paradigms that integrates an array of transcriptomes and methylomes of normal controls, AD patients, and “AD-in-dish” models were used to identify genetic and epigenetic signatures of AD in FUS. Here we identified changes in gene expression that are specific to the FUS in brains of AD patients. These changes are closely linked to key genes in the AD network. Profiling of the methylome (5mC/5hmC/5fC/5caC) at base resolution identified 5 signature genes (COL2A1, CAPN3, COL14A1, STAT5A, SPOCK3) that exhibit perturbed expression, specifically in the FUS and display altered DNA methylome profiles that are common across AD-associated brain regions. Moreover, we demonstrate proof-of-principle that AD-associated methylome changes in these genes effectively predict the disease prognosis with enhanced sensitivity compared to presently used clinical criteria. This study identified a set of previously unexplored FUS-specific AD genes and their epigenetic characteristics, which may provide new insights into the molecular pathology of AD, attributing the genetic and epigenetic basis of FUS to AD development.

中文翻译：

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梭状回表现出阿尔茨海默病的表观遗传特征。

阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的痴呆类型，晚期 AD 患者经常失去识别家庭成员的能力。大脑的梭状回 (FUS) 在面部识别中至关重要。然而，对 AD 患者 FUS 中的 AD 病因知之甚少。需要新的分析策略来揭示 FUS 中 AD 的遗传和表观遗传基础。一系列新的分析范式整合了一系列正常对照、AD 患者和“AD-in-dish”模型的转录组和甲基化组，用于识别 FUS 中 AD 的遗传和表观遗传特征。在这里，我们确定了 AD 患者大脑中 FUS 特有的基因表达变化。这些变化与 AD 网络中的关键基因密切相关。以碱基分辨率对甲基化组 (5mC/5hmC/5fC/5caC) 进行分析，确定了 5 个特征基因（COL2A1、CAPN3、COL14A1、STAT5A、SPOCK3）表现出扰动的表达，特别是在 FUS 中，并显示出改变的 DNA 甲基化组谱AD 相关的大脑区域。此外，我们证明了与目前使用的临床标准相比，这些基因中与 AD 相关的甲基化组变化有效预测疾病预后的原理证明，具有更高的敏感性。这项研究确定了一组以前未探索过的 FUS 特异性 AD 基因及其表观遗传特征，这可能为 AD 的分子病理学提供新的见解，将 FUS 的遗传和表观遗传基础归因于 AD 的发展。特别是在 FUS 中，并显示出改变的 DNA 甲基化组图谱，这些图谱在 AD 相关的大脑区域中很常见。此外，我们证明了与目前使用的临床标准相比，这些基因中与 AD 相关的甲基化组变化有效预测疾病预后的原理证明，具有更高的敏感性。这项研究确定了一组以前未探索过的 FUS 特异性 AD 基因及其表观遗传特征，这可能为 AD 的分子病理学提供新的见解，将 FUS 的遗传和表观遗传基础归因于 AD 的发展。特别是在 FUS 中，并显示出改变的 DNA 甲基化组图谱，这些图谱在 AD 相关的大脑区域中很常见。此外，我们证明了与目前使用的临床标准相比，这些基因中与 AD 相关的甲基化组变化有效预测疾病预后的原理证明，具有更高的敏感性。这项研究确定了一组以前未探索过的 FUS 特异性 AD 基因及其表观遗传特征，这可能为 AD 的分子病理学提供新的见解，将 FUS 的遗传和表观遗传基础归因于 AD 的发展。我们证明了原理证明，与目前使用的临床标准相比，这些基因中与 AD 相关的甲基化组变化有效地预测了疾病预后，并具有更高的敏感性。这项研究确定了一组以前未探索过的 FUS 特异性 AD 基因及其表观遗传特征，这可能为 AD 的分子病理学提供新的见解，将 FUS 的遗传和表观遗传基础归因于 AD 的发展。我们证明了原理证明，与目前使用的临床标准相比，这些基因中与 AD 相关的甲基化组变化有效地预测了疾病预后，并具有更高的敏感性。这项研究确定了一组以前未探索过的 FUS 特异性 AD 基因及其表观遗传特征，这可能为 AD 的分子病理学提供新的见解，将 FUS 的遗传和表观遗传基础归因于 AD 的发展。