VEGF blockade does not uniformly result in clinical benefit. We evaluated safety, dose-limiting toxicities (DLT), recommended phase II dose (RP2D), antitumor efficacy, and exploratory biomarkers including pharmacogenomics and pharmacokinetics with sorafenib, bevacizumab, and paclitaxel in patients with refractory cancers. The study had a “3 + 3” design, using paclitaxel 80 mg/m2 every week for 3 weeks, in every 4 week cycles, bevacizumab 5 mg/kg every 2 weeks, and sorafenib 200 or 400 mg twice a day, 5 or 7 days/week (5/7, 7/7). The MTD cohort was expanded. Twenty-seven patients enrolled in 3 cohorts: sorafenib 200 mg twice a day 5/7, 200 mg twice a day 7/7, and 400 mg twice a day 5/7. DLTs were grade 3 neutropenia >7 days (cohort 1, 1), grade 3 hypertension (cohort 2, 1), grade 3 hand–foot skin reaction (HFSR; cohort 3, 2). MTD was sorafenib 200 mg twice a day 7/7. Six DLTs occurred in cohort 2 expansion: grade 3 HFSR (2), grade 2 HFSR with sorafenib delay >7 days (2), grade 4 cerebrovascular accident (1), grade 3 neutropenia >7 days (1). RP2D was sorafenib 200 mg twice a day 5/7. Most patients (62%) dose reduced sorafenib to 200 mg daily 5/7 after a median 3 (range, 2–17) cycles. Response rates were 48% overall (27) and 64% for ovarian cancers (14). VEGF-A-1154AA and -7TT recessive homozygous genotypes conferred worse overall survival versus alternative genotypes (7 vs. 22 months). Intermittent, low-dose sorafenib (200 mg twice a day 5/7) combined with bevacizumab and paclitaxel was tolerable and had high antitumor efficacy in patients with refractory cancer (NCT00572078).

中文翻译：

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索拉非尼和贝伐单抗联合紫杉醇治疗晚期难治性实体瘤患者的 I 期药物基因组学、药物相互作用研究

VEGF 阻断剂并没有统一地产生临床益处。我们在难治性癌症患者中评估了安全性、剂量限制性毒性 (DLT)、推荐的 II 期剂量 (RP2D)、抗肿瘤功效和探索性生物标志物，包括索拉非尼、贝伐单抗和紫杉醇的药物基因组学和药代动力学。该研究采用“3+3”设计，使用紫杉醇 80 mg/m2 每周 3 周，每 4 周一个周期，贝伐单抗 5 mg/kg 每 2 周一次，索拉非尼 200 或 400 mg 每天两次，5 或7 天/周（5/7、7/7）。MTD 队列扩大了。27 名患者参加了 3 个队列：索拉非尼 200 毫克每天两次 5/7、200 毫克每天两次 7/7 和 400 毫克每天两次 5/7。DLT 为 3 级中性粒细胞减少症 > 7 天（队列 1、1）、3 级高血压（队列 2、1）、3 级手足皮肤反应（HFSR；队列 3、2）。MTD 是索拉非尼 200 毫克，每天两次 7/7。在队列 2 扩展中发生了 6 个 DLT：3 级 HFSR (2)、2 级 HFSR 索拉非尼延迟 >7 天 (2)、4 级脑血管意外 (1)、3 级中性粒细胞减少症 >7 天 (1)。RP2D 是索拉非尼 200 毫克，每天两次 5/7。大多数患者 (62%) 在中位 3 个（范围，2-17 个）周期后将索拉非尼剂量减少至每天 5/7 毫克。总体缓解率为 48% (27)，卵巢癌缓解率为 64% (14)。VEGF-A-1154AA 和 -7TT 隐性纯合基因型与替代基因型相比，总生存期较差（7 个月与 22 个月）。间歇性、低剂量索拉非尼（200 毫克，每天两次，5/7）联合贝伐单抗和紫杉醇对难治性癌症患者具有耐受性和高抗肿瘤功效（NCT00572078）。2 级 HFSR，索拉非尼延迟 >7 天 (2)，4 级脑血管意外 (1)，3 级中性粒细胞减少症 >7 天 (1)。RP2D 是索拉非尼 200 毫克，每天两次 5/7。大多数患者 (62%) 在中位 3 个（范围，2-17 个）周期后将索拉非尼剂量减少至每天 5/7 毫克。总体缓解率为 48% (27)，卵巢癌缓解率为 64% (14)。VEGF-A-1154AA 和 -7TT 隐性纯合基因型与替代基因型相比，总生存期较差（7 个月与 22 个月）。间歇性、低剂量索拉非尼（200 毫克，每天两次，5/7）联合贝伐单抗和紫杉醇对难治性癌症患者具有耐受性和高抗肿瘤功效（NCT00572078）。2 级 HFSR，索拉非尼延迟 >7 天 (2)，4 级脑血管意外 (1)，3 级中性粒细胞减少症 >7 天 (1)。RP2D 是索拉非尼 200 毫克，每天两次 5/7。大多数患者 (62%) 在中位 3 个（范围，2-17 个）周期后将索拉非尼剂量减少至每天 5/7 毫克。总体缓解率为 48% (27)，卵巢癌缓解率为 64% (14)。VEGF-A-1154AA 和 -7TT 隐性纯合基因型与替代基因型相比，总生存期较差（7 个月与 22 个月）。间歇性、低剂量索拉非尼（200 毫克，每天两次，5/7）联合贝伐单抗和紫杉醇对难治性癌症患者具有耐受性和高抗肿瘤功效（NCT00572078）。大多数患者 (62%) 在中位 3 个（范围，2-17 个）周期后将索拉非尼剂量减少至每天 5/7 毫克。总体缓解率为 48% (27)，卵巢癌缓解率为 64% (14)。VEGF-A-1154AA 和 -7TT 隐性纯合基因型与替代基因型相比，总生存期较差（7 个月与 22 个月）。间歇性、低剂量索拉非尼（200 毫克，每天两次，5/7）联合贝伐单抗和紫杉醇对难治性癌症患者具有耐受性和高抗肿瘤功效（NCT00572078）。大多数患者 (62%) 在中位 3 个（范围，2-17 个）周期后将索拉非尼剂量减少至每天 5/7 毫克。总体缓解率为 48% (27)，卵巢癌缓解率为 64% (14)。VEGF-A-1154AA 和 -7TT 隐性纯合基因型与替代基因型相比，总生存期较差（7 个月与 22 个月）。间歇性、低剂量索拉非尼（200 毫克，每天两次，5/7）联合贝伐单抗和紫杉醇对难治性癌症患者具有耐受性和高抗肿瘤功效（NCT00572078）。