Cells infected by influenza virus mount a large-scale antiviral response and most cells ultimately initiate cell-death pathways in an attempt to suppress viral replication. We performed a CRISPR–Cas9-knockout selection designed to identify host factors required for replication after viral entry. We identified a large class of presumptive antiviral factors that unexpectedly act as important proviral enhancers during influenza virus infection. One of these, IFIT2, is an interferon-stimulated gene with well-established antiviral activity but limited mechanistic understanding. As opposed to suppressing infection, we show in the present study that IFIT2 is instead repurposed by influenza virus to promote viral gene expression. CLIP‐seq demonstrated that IFIT2 binds directly to viral and cellular messenger RNAs in AU‐rich regions, with bound cellular transcripts enriched in interferon‐stimulated mRNAs. Polysome and ribosome profiling revealed that IFIT2 prevents ribosome pausing on bound mRNAs. Together, the data link IFIT2 binding to enhanced translational efficiency for viral and cellular mRNAs and ultimately viral replication. Our findings establish a model for the normal function of IFIT2 as a protein that increases translation of cellular mRNAs to support antiviral responses and explain how influenza virus uses this same activity to redirect a classically antiviral protein into a proviral effector.

被流感病毒感染的细胞会产生大规模的抗病毒反应，大多数细胞最终会启动细胞死亡途径以试图抑制病毒复制。我们进行了 CRISPR-Cas9 敲除选择，旨在确定病毒进入后复制所需的宿主因子。我们确定了一大类推定的抗病毒因子，它们在流感病毒感染期间出人意料地充当了重要的前病毒增强剂。其中之一，IFIT2，是一种干扰素刺激的基因，具有公认的抗病毒活性，但机制理解有限。与抑制感染相反，我们在本研究中表明 IFIT2 被流感病毒重新利用以促进病毒基因表达。CLIP-seq 证明 IFIT2 直接与富含 AU 区域的病毒和细胞信使 RNA 结合，结合的细胞转录物富含干扰素刺激的 mRNA。多核糖体和核糖体分析表明，IFIT2 可防止核糖体在结合的 mRNA 上暂停。总之，数据将 IFIT2 结合与病毒和细胞 mRNA 的翻译效率提高以及最终病毒复制联系起来。我们的研究结果为 IFIT2 作为一种蛋白质的正常功能建立了模型，该蛋白质增加了细胞 mRNA 的翻译以支持抗病毒反应，并解释了流感病毒如何使用这种相同的活性将经典的抗病毒蛋白重定向到原病毒效应子。数据将 IFIT2 结合与提高病毒和细胞 mRNA 的翻译效率以及最终的病毒复制联系起来。我们的研究结果为 IFIT2 作为一种蛋白质的正常功能建立了模型，该蛋白质增加了细胞 mRNA 的翻译以支持抗病毒反应，并解释了流感病毒如何使用这种相同的活性将经典的抗病毒蛋白重定向到原病毒效应子。数据将 IFIT2 结合与提高病毒和细胞 mRNA 的翻译效率以及最终的病毒复制联系起来。我们的研究结果为 IFIT2 作为一种蛋白质的正常功能建立了模型，该蛋白质增加了细胞 mRNA 的翻译以支持抗病毒反应，并解释了流感病毒如何使用这种相同的活性将经典的抗病毒蛋白重定向到原病毒效应子。