Early life stress (ELS) is an independent risk factor for increased BMI and cardiometabolic disease risk later in life. We have previously shown that a mouse model of ELS, Maternal Separation and Early Weaning (MSEW), exacerbates high fat diet (HF)-induced obesity only in adult female mice. The aim of this study was to investigate: 1) whether the short- and long-term effects of HF on leptin expression are influenced by MSEW in a sex-specific manner, and 2) the potential epigenetic mechanisms underlying the MSEW-induced changes in leptin expression. After 1-week of HF, both MSEW male and female mice displayed increased fat mass compared to controls (p<0.05). However, only MSEW female mice showed elevated leptin mRNA expression in gonadal white adipose tissue (gWAT, p<0.05). After 12-weeks of HF, adiposity remained increased only in female mice (p<0.05). In addition, plasma leptin and both leptin mRNA and protein expression in gWAT were augmented in MSEW female mice compered to controls (p<0.05), but not in MSEW male mice. This association was not present in subcutaneous WAT. Furthermore, amongst 16 CpG sites in the leptin promoter, we identified three hypomethylated sites in tissue from HF-fed MSEW female mice compared to controls (3, 15, and 16, p<0.05). These hypomethylated sites showed greater binding of key adipogenic factors such as PPARg (p<0.05). Taken together, our study reveals that MSEW superimposed to HF increases leptin protein expression in a sex and fat depot-specific fashion. Our data suggests that the mechanism by which MSEW increases leptin expression could be epigenetic.

中文翻译：

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暴露于早期生活压力的雌性小鼠的致肥胖反应加剧与瘦素蛋白表达的脂肪库特异性上调有关。

早年生活压力 (ELS) 是增加 BMI 和晚年心脏代谢疾病风险的独立危险因素。我们之前已经表明，ELS、母体分离和早期断奶 (MSEW) 的小鼠模型仅在成年雌性小鼠中加剧了高脂肪饮食 (HF) 诱导的肥胖。本研究的目的是调查：1) HF 对瘦素表达的短期和长期影响是否受 MSEW 的性别特异性影响，以及 2) MSEW 诱导的瘦素变化的潜在表观遗传机制瘦素表达。在 HF 1 周后，与对照组相比，MSEW 雄性和雌性小鼠的脂肪量均有所增加 (p<0.05)。然而，只有 MSEW 雌性小鼠在性腺白色脂肪组织中表现出升高的瘦素 mRNA 表达 (gWAT, p<0.05)。在 HF 治疗 12 周后，肥胖仅在雌性小鼠中保持增加（p <0.05）。此外，与对照组相比，MSEW 雌性小鼠血浆瘦素和 gWAT 中的瘦素 mRNA 和蛋白表达增加 (p<0.05)，但 MSEW 雄性小鼠则没有。这种关联不存在于皮下 WAT 中。此外，在瘦素启动子的 16 个 CpG 位点中，与对照组相比，我们在 HF 喂养的 MSEW 雌性小鼠的组织中发现了三个低甲基化位点（3、15 和 16，p<0.05）。这些低甲基化位点显示出与 PPARg 等关键脂肪生成因子的更大结合 (p<0.05)。综上所述，我们的研究表明，叠加到 HF 上的 MSEW 以性别和脂肪库特异性方式增加了瘦素蛋白的表达。我们的数据表明，MSEW 增加瘦素表达的机制可能是表观遗传的。血浆瘦素和 gWAT 中的瘦素 mRNA 和蛋白表达在 MSEW 雌性小鼠中比对照组有所增加 (p<0.05)，但在 MSEW 雄性小鼠中则没有。这种关联不存在于皮下 WAT 中。此外，在瘦素启动子的 16 个 CpG 位点中，与对照组相比，我们在 HF 喂养的 MSEW 雌性小鼠的组织中发现了三个低甲基化位点（3、15 和 16，p<0.05）。这些低甲基化位点显示出与 PPARg 等关键脂肪生成因子的更大结合 (p<0.05)。综上所述，我们的研究表明，叠加到 HF 上的 MSEW 以性别和脂肪库特异性方式增加了瘦素蛋白的表达。我们的数据表明，MSEW 增加瘦素表达的机制可能是表观遗传的。血浆瘦素和 gWAT 中的瘦素 mRNA 和蛋白表达在 MSEW 雌性小鼠中比对照组有所增加 (p<0.05)，但在 MSEW 雄性小鼠中则没有。这种关联不存在于皮下 WAT 中。此外，在瘦素启动子的 16 个 CpG 位点中，与对照组相比，我们在 HF 喂养的 MSEW 雌性小鼠的组织中发现了三个低甲基化位点（3、15 和 16，p<0.05）。这些低甲基化位点显示出与 PPARg 等关键脂肪生成因子的更大结合 (p<0.05)。综上所述，我们的研究表明，叠加到 HF 上的 MSEW 以性别和脂肪库特异性方式增加了瘦素蛋白的表达。我们的数据表明，MSEW 增加瘦素表达的机制可能是表观遗传的。