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Synthesis and Anti-HCV Activity of Sugar-Modified Guanosine Analogues: Discovery of AL-611 as an HCV NS5B Polymerase Inhibitor for the Treatment of Chronic Hepatitis C.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-08-20 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00935 Guangyi Wang 1 , Natalia Dyatkina 1 , Marija Prhavc 1 , Caroline Williams 1 , Vladimir Serebryany 1 , Yujian Hu 2 , Yongfei Huang 2 , Xiangyang Wu 2 , Tongqian Chen 3 , Wensheng Huang 3 , Vivek K Rajwanshi 1 , Jerome Deval 1 , Amy Fung 1 , Zhinan Jin 1 , Antitsa Stoycheva 1 , Kenneth Shaw 1 , Kusum Gupta 1 , Yuen Tam 1 , Andreas Jekle 1 , David B Smith 1 , Leonid Beigelman 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-08-20 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00935 Guangyi Wang 1 , Natalia Dyatkina 1 , Marija Prhavc 1 , Caroline Williams 1 , Vladimir Serebryany 1 , Yujian Hu 2 , Yongfei Huang 2 , Xiangyang Wu 2 , Tongqian Chen 3 , Wensheng Huang 3 , Vivek K Rajwanshi 1 , Jerome Deval 1 , Amy Fung 1 , Zhinan Jin 1 , Antitsa Stoycheva 1 , Kenneth Shaw 1 , Kusum Gupta 1 , Yuen Tam 1 , Andreas Jekle 1 , David B Smith 1 , Leonid Beigelman 1
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Chronic hepatitis C (CHC) is a major liver disease caused by the hepatitis C virus. The current standard of care for CHC can achieve cure rates above 95%; however, the drugs in current use are administered for a period of 8–16 weeks. A combination of safe and effective drugs with a shorter treatment period is highly desirable. We report synthesis and biological evaluation of a series of 2′,3′- and 2′,4′-substituted guanosine nucleotide analogues. Their triphosphates exhibited potent inhibition of the HCV NS5B polymerase with IC50 as low as 0.13 μM. In the HCV replicon assay, the phosphoramidate prodrugs of these analogues demonstrated excellent activity with EC50 values as low as 5 nM. A lead compound AL-611 showed high levels of the nucleoside 5′-triphosphate in vitro in primary human hepatocytes and in vivo in dog liver following oral administration.
中文翻译：
糖修饰鸟苷类似物的合成和抗 HCV 活性：发现 AL-611 作为 HCV NS5B 聚合酶抑制剂治疗慢性丙型肝炎。
慢性丙型肝炎 (CHC) 是由丙型肝炎病毒引起的主要肝脏疾病。目前CHC的护理标准可以达到95%以上的治愈率；然而，目前使用的药物的给药期为 8-16 周。非常需要安全有效的药物与较短治疗期的组合。我们报告了一系列 2',3'- 和 2',4'- 取代的鸟苷核苷酸类似物的合成和生物学评价。它们的三磷酸盐表现出对 HCV NS5B 聚合酶的有效抑制作用，IC 50低至 0.13 μM。在 HCV 复制子测定中，这些类似物的氨基磷酸酯前药表现出优异的活性，EC 50值低至 5 nM。一种铅化合物AL-611 在口服给药后，在体外原代人肝细胞和体内狗肝中显示出高水平的核苷 5'-三磷酸。
更新日期：2020-09-24
中文翻译：
糖修饰鸟苷类似物的合成和抗 HCV 活性：发现 AL-611 作为 HCV NS5B 聚合酶抑制剂治疗慢性丙型肝炎。
慢性丙型肝炎 (CHC) 是由丙型肝炎病毒引起的主要肝脏疾病。目前CHC的护理标准可以达到95%以上的治愈率；然而，目前使用的药物的给药期为 8-16 周。非常需要安全有效的药物与较短治疗期的组合。我们报告了一系列 2',3'- 和 2',4'- 取代的鸟苷核苷酸类似物的合成和生物学评价。它们的三磷酸盐表现出对 HCV NS5B 聚合酶的有效抑制作用，IC 50低至 0.13 μM。在 HCV 复制子测定中，这些类似物的氨基磷酸酯前药表现出优异的活性，EC 50值低至 5 nM。一种铅化合物AL-611 在口服给药后，在体外原代人肝细胞和体内狗肝中显示出高水平的核苷 5'-三磷酸。
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