De novo mutations (DNMs) are increasingly recognized as rare disease causal factors. Identifying DNM carriers will allow researchers to study the likely distinct molecular mechanisms of DNMs. We developed Famdenovo to predict DNM status (DNM or familial mutation [FM]) of deleterious autosomal dominant germline mutations for any syndrome. We introduce Famdenovo.TP53 for Li-Fraumeni syndrome (LFS) and analyze 324 LFS family pedigrees from four US cohorts: a validation set of 186 pedigrees and a discovery set of 138 pedigrees. The concordance index for Famdenovo.TP53 prediction was 0.95 (95% CI: [0.92, 0.98]). Forty individuals (95% CI: [30, 50]) were predicted as DNM carriers, increasing the total number from 42 to 82. We compared clinical and biological features of FM versus DNM carriers: (1) cancer and mutation spectra along with parental ages were similarly distributed; (2) ascertainment criteria like early-onset breast cancer (age 20–35 yr) provides a condition for an unbiased estimate of the DNM rate: 48% (23 DNMs vs. 25 FMs); and (3) hotspot mutation R248W was not observed in DNMs, although it was as prevalent as hotspot mutation R248Q in FMs. Furthermore, we introduce Famdenovo.BRCA for hereditary breast and ovarian cancer syndrome and apply it to a small set of family data from the Cancer Genetics Network. In summary, we introduce a novel statistical approach to systematically evaluate deleterious DNMs in inherited cancer syndromes. Our approach may serve as a foundation for future studies evaluating how new deleterious mutations can be established in the germline, such as those in TP53.

中文翻译：

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基于谱系的预测模型可识别 Li-Fraumeni 综合征家族中有害从头突变的携带者。

从头突变 (DNM) 越来越多地被认为是罕见疾病的致病因素。识别 DNM 携带者将使研究人员能够研究 DNM 可能不同的分子机制。我们开发了 Famdenovo 来预测任何综合征的有害常染色体显性种系突变的 DNM 状态（DNM 或家族性突变 [FM]）。我们针对 Li-Fraumeni 综合征 (LFS) 引入了 Famdenovo.TP53，并分析了来自四个美国队列的 324 个 LFS 家族谱系：186 个谱系的验证集和 138 个谱系的发现集。Famdenovo.TP53 预测的一致性指数为 0.95（95% CI：[0.92，0.98]）。四十个人 (95% CI: [30, 50]) 被预测为 DNM 携带者，总数从 42 增加到 82。我们比较了 FM 与 DNM 携带者的临床和生物学特征：(1) 癌症和突变谱与父母年龄的分布相似；(2) 早发性乳腺癌（20-35 岁）等确定标准为无偏估计 DNM 率提供了条件：48%（23 名 DNM 对 25 名 FM）；(3) 在 DNM 中未观察到热点突变 R248W，尽管它在 FM 中与热点突变 R248Q 一样普遍。此外，我们介绍了用于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的 Famdenovo.BRCA，并将其应用于来自癌症遗传学网络的一小组家庭数据。总之，我们介绍了一种新的统计方法来系统地评估遗传性癌症综合征中的有害 DNM。我们的方法可以作为未来研究的基础，评估如何在种系中建立新的有害突变，例如 (2) 早发性乳腺癌（20-35 岁）等确定标准为无偏估计 DNM 率提供了条件：48%（23 名 DNM 对 25 名 FM）；(3) 在 DNM 中未观察到热点突变 R248W，尽管它在 FM 中与热点突变 R248Q 一样普遍。此外，我们介绍了用于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的 Famdenovo.BRCA，并将其应用于来自癌症遗传学网络的一小组家庭数据。总之，我们介绍了一种新的统计方法来系统地评估遗传性癌症综合征中的有害 DNM。我们的方法可以作为未来研究的基础，评估如何在种系中建立新的有害突变，例如 (2) 早发性乳腺癌（20-35 岁）等确定标准为无偏估计 DNM 率提供了条件：48%（23 名 DNM 对 25 名 FM）；(3) 在 DNM 中未观察到热点突变 R248W，尽管它在 FM 中与热点突变 R248Q 一样普遍。此外，我们介绍了用于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的 Famdenovo.BRCA，并将其应用于来自癌症遗传学网络的一小组家庭数据。总之，我们介绍了一种新的统计方法来系统地评估遗传性癌症综合征中的有害 DNM。我们的方法可以作为未来研究的基础，评估如何在种系中建立新的有害突变，例如 48%（23 个 DNM 对比 25 个 FM）；(3) 在 DNM 中未观察到热点突变 R248W，尽管它在 FM 中与热点突变 R248Q 一样普遍。此外，我们介绍了用于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的 Famdenovo.BRCA，并将其应用于来自癌症遗传学网络的一小组家庭数据。总之，我们介绍了一种新的统计方法来系统地评估遗传性癌症综合征中的有害 DNM。我们的方法可以作为未来研究的基础，评估如何在种系中建立新的有害突变，例如 48%（23 个 DNM 对比 25 个 FM）；(3) 在 DNM 中未观察到热点突变 R248W，尽管它在 FM 中与热点突变 R248Q 一样普遍。此外，我们介绍了用于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的 Famdenovo.BRCA，并将其应用于来自癌症遗传学网络的一小组家庭数据。总之，我们介绍了一种新的统计方法来系统地评估遗传性癌症综合征中的有害 DNM。我们的方法可以作为未来研究的基础，评估如何在种系中建立新的有害突变，例如 用于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的 BRCA，并将其应用于来自癌症遗传学网络的一小组家庭数据。总之，我们介绍了一种新的统计方法来系统地评估遗传性癌症综合征中的有害 DNM。我们的方法可以作为未来研究的基础，评估如何在种系中建立新的有害突变，例如 用于遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的 BRCA，并将其应用于来自癌症遗传学网络的一小组家庭数据。总之，我们介绍了一种新的统计方法来系统地评估遗传性癌症综合征中的有害 DNM。我们的方法可以作为未来研究的基础，评估如何在种系中建立新的有害突变，例如TP53。