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Development of 5D3-DM1: A Novel Anti-Prostate-Specific Membrane Antigen Antibody-Drug Conjugate for PSMA-Positive Prostate Cancer Therapy.
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-08-17 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00457 Colin T Huang 1 , Xin Guo 2 , Cyril Bařinka 3 , Shawn E Lupold 4 , Martin G Pomper 1, 4, 5 , Kathleen Gabrielson 2 , Venu Raman 1, 5 , Dmitri Artemov 1, 5 , Sudath Hapuarachchige 1
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-08-17 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00457 Colin T Huang 1 , Xin Guo 2 , Cyril Bařinka 3 , Shawn E Lupold 4 , Martin G Pomper 1, 4, 5 , Kathleen Gabrielson 2 , Venu Raman 1, 5 , Dmitri Artemov 1, 5 , Sudath Hapuarachchige 1
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Prostate cancer (PC) is a potentially high-risk disease and the most common cancer in American men. It is a leading cause of cancer-related deaths in men in the US, second only to lung and bronchus cancer. Advanced and metastatic PC is initially treated with androgen deprivation therapy (ADT), but nearly all cases eventually progress to castrate-resistant prostate cancer (CRPC). CRPC is incurable in the metastatic stage but can be slowed by some conventional chemotherapeutics and second-generation ADT, such as enzalutamide and abiraterone. Therefore, novel therapeutic strategies are urgently needed. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is overexpressed in almost all aggressive PCs. PSMA is widely used as a target for PC imaging and drug delivery. Anti-PSMA monoclonal antibodies (mAbs) have been developed as bioligands for diagnostic imaging and targeted PC therapy. However, these mAbs are successfully used in PC imaging and only a few have gone beyond phase-I for targeted therapy. The 5D3 mAb is a novel, high-affinity, and fast-internalizing anti-PSMA antibody. Importantly, 5D3 mAb demonstrates a unique pattern of cellular localization to the centrosome after internalization in PSMA(+) PC3-PIP cells. These characteristics make 5D3 mAb an ideal bioligand to deliver tubulin inhibitors, such as mertansine, to the cell centrosome, leading to mitotic arrest and elimination of dividing PC cells. We have successfully developed a 5D3 mAb- and mertansine (DM1)-based antibody-drug conjugate (ADC) and evaluated it in vitro for binding affinity, internalization, and cytotoxicity. The in vivo therapeutic efficacy of 5D3-DM1 ADC was evaluated in PSMA(+) PC3-PIP and PSMA(−) PC3-Flu mouse models of human PC. This therapeutic study has revealed that this new anti-PSMA ADC can successfully control the growth of PSMA(+) tumors without inducing systemic toxicity.
中文翻译：
5D3-DM1的开发：PSMA阳性前列腺癌治疗的新型抗前列腺特异性膜抗原抗体-药物结合物。
前列腺癌（PC）是潜在的高危疾病，是美国男性中最常见的癌症。它是美国男性与癌症相关的死亡的主要原因，仅次于肺癌和支气管癌。晚期转移性PC最初使用雄激素剥夺疗法（ADT）进行治疗，但几乎所有病例最终都发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC在转移阶段是无法治愈的，但可以通过某些常规化学疗法和第二代ADT（例如恩杂鲁胺和阿比特龙）来减慢。因此，迫切需要新的治疗策略。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在几乎所有侵袭性PC中均过表达。PSMA被广泛用作PC成像和药物输送的靶标。抗PSMA单克隆抗体（mAb）已被开发为用于诊断成像和靶向PC治疗的生物配体。但是，这些单克隆抗体已成功用于PC成像，并且只有少数已经超过I期用于靶向治疗。5D3 mAb是新型，高亲和力和快速内在化的抗PSMA抗体。重要的是，在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后，5D3 mAb展示了细胞定位到中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估 这些单克隆抗体已成功用于PC成像，并且只有少数已经超过I期用于靶向治疗。5D3 mAb是新型，高亲和力和快速内在化的抗PSMA抗体。重要的是，在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后，5D3 mAb展示了细胞定位到中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估 这些单克隆抗体已成功用于PC成像，并且只有少数已经超过I期用于靶向治疗。5D3 mAb是新型，高亲和力和快速内在化的抗PSMA抗体。重要的是，在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后，5D3 mAb展示了细胞定位到中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估 5D3 mAb展示了在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后细胞定位于中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估 5D3 mAb展示了在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后细胞定位于中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估体外的结合亲和力，内在化和细胞毒性。的体内5D3-DM1 ADC的治疗功效在PSMA（+）PC3-PIP和PSMA进行评价（ - ）人PC的PC3-流感小鼠模型。这项治疗研究表明，这种新型抗PSMA ADC可以成功控制PSMA（+）肿瘤的生长，而不会引起全身毒性。
更新日期：2020-09-09
中文翻译：
5D3-DM1的开发：PSMA阳性前列腺癌治疗的新型抗前列腺特异性膜抗原抗体-药物结合物。
前列腺癌（PC）是潜在的高危疾病，是美国男性中最常见的癌症。它是美国男性与癌症相关的死亡的主要原因，仅次于肺癌和支气管癌。晚期转移性PC最初使用雄激素剥夺疗法（ADT）进行治疗，但几乎所有病例最终都发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC在转移阶段是无法治愈的，但可以通过某些常规化学疗法和第二代ADT（例如恩杂鲁胺和阿比特龙）来减慢。因此，迫切需要新的治疗策略。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在几乎所有侵袭性PC中均过表达。PSMA被广泛用作PC成像和药物输送的靶标。抗PSMA单克隆抗体（mAb）已被开发为用于诊断成像和靶向PC治疗的生物配体。但是，这些单克隆抗体已成功用于PC成像，并且只有少数已经超过I期用于靶向治疗。5D3 mAb是新型，高亲和力和快速内在化的抗PSMA抗体。重要的是，在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后，5D3 mAb展示了细胞定位到中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估 这些单克隆抗体已成功用于PC成像，并且只有少数已经超过I期用于靶向治疗。5D3 mAb是新型，高亲和力和快速内在化的抗PSMA抗体。重要的是，在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后，5D3 mAb展示了细胞定位到中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估 这些单克隆抗体已成功用于PC成像，并且只有少数已经超过I期用于靶向治疗。5D3 mAb是新型，高亲和力和快速内在化的抗PSMA抗体。重要的是，在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后，5D3 mAb展示了细胞定位到中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估 5D3 mAb展示了在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后细胞定位于中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估 5D3 mAb展示了在PSMA（+）PC3-PIP细胞内化后细胞定位于中心体的独特模式。这些特性使5D3 mAb成为理想的生物配体，可将微管蛋白抑制剂（如美登碱）递送至细胞中心体，从而导致有丝分裂停滞并消除PC分裂细胞。我们已经成功开发了基于5D3单克隆抗体和Mertansine（DM1）的抗体-药物结合物（ADC），并对其进行了评估体外的结合亲和力，内在化和细胞毒性。的体内5D3-DM1 ADC的治疗功效在PSMA（+）PC3-PIP和PSMA进行评价（ - ）人PC的PC3-流感小鼠模型。这项治疗研究表明，这种新型抗PSMA ADC可以成功控制PSMA（+）肿瘤的生长，而不会引起全身毒性。
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