Ablation of miR‐144/451 disrupts homeostasis of erythropoiesis. Myc, a protooncogenic protein, is essential for erythroblast proliferation but commits rapid downregulation during erythroid maturation. How erythroblasts orchestrate maturation processes through coding and non‐coding genes is largely unknown. In this study, we use miR‐144/451 knockout mice as in vivo model, G1E, MEL erythroblast lines and erythroblasts from fresh mouse fetal livers as in vitro systems to demonstrate that targeted depletion of miR‐144/451 blocks erythroid nuclear condensation and enucleation. This is due, at least in part, to the continued high expression of Myc in erythroblasts when miR‐144/451 is absent. Specifically, miR‐144/451 directly inhibits Myc in erythroblasts. Loss of miR‐144/451 locus derepresses, and thus, increases the expression of Myc. Sustained high levels of Myc in miR‐144/451‐depleted erythroblasts blocks erythroid differentiation. Moreover, Myc reversely regulates the expression of miR‐144/451, forming a positive miR‐144/451‐Myc feedback to ensure the complete shutoff of Myc during erythropoiesis. Given that erythroid‐specific transcription factor GATA1 activates miR‐144/451 and inactivates Myc, our findings indicate that GATA1‐miR‐144/451‐Myc network safeguards normal erythroid differentiation. Our findings also demonstrate that disruption of the miR‐144/451‐Myc crosstalk causes anemia, suggesting that miR‐144/451 might be a potential therapeutic target in red cell diseases.

中文翻译：

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miR-144/451抑制c-Myc促进红细胞分化

miR-144/451 的消融破坏红细胞生成的稳态。Myc 是一种原癌蛋白，对成红细胞增殖至关重要，但在红细胞成熟过程中迅速下调。成红细胞如何通过编码和非编码基因协调成熟过程在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们使用 miR-144/451 敲除小鼠作为体内模型，G1E、MEL 成红细胞系和来自新鲜小鼠胎肝的成红细胞作为体外系统，以证明 miR-144/451 的靶向消耗阻止红细胞核凝聚和摘除。这至少部分是由于当 miR-144/451 不存在时，Myc 在成红细胞中持续高表达。具体而言，miR-144/451 直接抑制成红细胞中的 Myc。miR-144/451 基因座的缺失会解除抑制，从而增加 Myc 的表达。在 miR-144/451 耗尽的成红细胞中持续高水平的 Myc 会阻止红细胞分化。此外，Myc 反向调节 miR-144/451 的表达，形成正的 miR-144/451-Myc 反馈，以确保在红细胞生成过程中完全关闭 Myc。鉴于红细胞特异性转录因子 GATA1 激活 miR-144/451 并使 Myc 失活，我们的研究结果表明 GATA1-miR-144/451-Myc 网络保护正常的红细胞分化。我们的研究结果还表明，miR-144/451-Myc 串扰的中断会导致贫血，这表明 miR-144/451 可能是红细胞疾病的潜在治疗靶点。形成正的 miR-144/451-Myc 反馈，以确保在红细胞生成过程中完全关闭 Myc。鉴于红细胞特异性转录因子 GATA1 激活 miR-144/451 并使 Myc 失活，我们的研究结果表明 GATA1-miR-144/451-Myc 网络保护正常的红细胞分化。我们的研究结果还表明，miR-144/451-Myc 串扰的中断会导致贫血，这表明 miR-144/451 可能是红细胞疾病的潜在治疗靶点。形成正的 miR-144/451-Myc 反馈，以确保在红细胞生成过程中完全关闭 Myc。鉴于红细胞特异性转录因子 GATA1 激活 miR-144/451 并使 Myc 失活，我们的研究结果表明 GATA1-miR-144/451-Myc 网络保护正常的红细胞分化。我们的研究结果还表明，miR-144/451-Myc 串扰的中断会导致贫血，这表明 miR-144/451 可能是红细胞疾病的潜在治疗靶点。